Лечение глиобластомы: передовая медицина для самых взыскательных пациентов
Александра Пфицманн ·
Глиобластома относится к числу наиболее агрессивных опухолей центральной нервной системы — это заболевание ежегодно уносит жизни около 250 000 человек по всему миру, а в Германии им ежегодно заболевают около 4 800 человек. Несмотря на всю тяжесть заболевания, современная нейроонкология за последние годы добилась огромных успехов: более точная диагностика, инновационные подходы к лечению и междисциплинарная высокотехнологичная медицина сегодня открывают лучшие перспективы, чем когда-либо прежде.
О том, какие методы лечения в данном случае эффективны и как их применяют, редакция Leading Medicine Guide узнала в беседе со специалистом по нейроонкологии, доцентом д-ром мед. наук Сиедом Кебиром.
«Глиобластома возникает из глиальных клеток. Это вспомогательные клетки головного мозга, которые в норме обеспечивают питание и защиту нервных клеток. В какой-то момент одна из этих клеток начинает бесконтрольно делиться — почему, в подавляющем большинстве случаев неизвестно. Опухоль возникает преимущественно в больших полушариях головного мозга, чаще всего в лобной и височной долях.
Примерно в 90 процентах случаев она появляется без заметных предшествующих признаков. В остальных 10 процентах случаев медленно растущая предшествующая опухоль претерпела изменения в течение нескольких месяцев или лет. От появления первых симптомов до постановки диагноза обычно проходит всего от трёх до шести недель. Частыми первыми признаками являются первый эпилептический приступ, внезапные нарушения речи, необычные головные боли или слабость одной стороны тела.
На МРТ затем выявляется объемное образование со светлым краем и тёмным центром. Единственным достоверно установленным фактором риска является перенесенное облучение головы. Несмотря на десятилетия исследований, излучение мобильных телефонов, питание, стресс и токсины окружающей среды не подтверждены в качестве провоцирующих факторов. «Глиобластома не является следствием неправильного поведения», — отмечает доцент д-р Кебир в начале нашего разговора.
Характерной особенностью глиобластомы является то, что она растёт не как чётко очерченная опухоль, а распространяется в виде «пальцев» в окружающую мозговую ткань. В результате она проникает в функционально важные области, что делает полное хирургическое удаление практически невозможным. Чаще всего она возникает в полушариях головного мозга, особенно в лобных и височных областях, но в принципе может появляться во всех областях мозга.
Таким образом, глиобластома возникает в результате сложного взаимодействия генетических изменений, биологических свойств глиальных клеток и особой среды головного мозга. Именно эта комбинация делает опухоль настолько агрессивной, трудноуловимой и сложной с точки зрения лечения — и одновременно объясняет, почему современная нейроонкология вынуждена полагаться на высокоспециализированные междисциплинарные подходы.
Успех лечения глиобластомы зависит от целого ряда биологических, клинических и терапевтических факторов, которые в совокупности определяют, насколько хорошо пациент отреагирует на лечение. Хотя глиобластома относится к числу самых агрессивных опухолей центральной нервной системы, существуют чёткие факторы, которые положительно или отрицательно влияют на течение заболевания.
«Три фактора имеют большее значение, чем все остальные. Первый — это степень хирургического удаления. Если удается удалить всю видимую опухоль, это заметно продлевает продолжительность жизни. Это не всегда возможно, например, когда опухоль расположена вблизи важных областей мозга, отвечающих за речь или движение.
Второй фактор — общее физическое состояние. Оно оценивается с помощью так называемого индекса Карновского — шкалы от 0 до 100. Люди, которые в значительной степени способны самостоятельно обслуживать себя, лучше переносят лечение и в среднем живут дольше — независимо от возраста. Третьим фактором являются молекулярные свойства опухоли, прежде всего метилирование гена MGMT.
Подробнее об этом — ниже. «Кроме того, данные о лечении показывают, что терапия в специализированных центрах с большим количеством пациентов приводит к лучшим результатам», — поясняет доцент д-р Кебир.
Некоторые глиобластомы рано развивают резистентность, что ограничивает эффективность стандартной терапии. В то же время важную роль играет биология опухоли: опухоли с высокой степенью ангиогенеза, выраженной гипоксией или сильной склонностью к инфильтрации часто хуже реагируют на терапию. Общее состояние здоровья пациента также влияет на успех лечения.
Молодые пациенты с хорошим неврологическим статусом получают больше пользы от интенсивных стратегий лечения. Сопутствующие заболевания, неврологические нарушения или ухудшенное общее состояние могут ограничивать варианты терапии.
Сегодня лечение глиобластомы находится на стыке устоявшихся стандартных методов и динамичной научно-исследовательской сферы, в которой испытываются новые, экспериментальные подходы. Обе эти области значительно различаются по целям, уровню доказательности и терапевтическому потенциалу.
По этому поводу доктор Кебир поясняет: «Стандартная терапия состоит из трёх последовательных этапов. Сначала нейрохирург удаляет как можно большую часть опухоли. В этом помогает флуоресцентный краситель, который делает опухолевые клетки видимыми под специальным светом, а также электрический мониторинг важных функций мозга во время операции.
Затем следует шестинедельный курс лучевой терапии с одновременным ежедневным приемом химиотерапевтического препарата темозоломида. Каждая сессия лучевой терапии длится всего несколько минут. Затем темозоломид принимают циклами в течение ещё шести месяцев: пять дней таблеток, затем 23 дня перерыва. В качестве дополнения используется устройство для лечения опухоли — портативный прибор с электродами на коже головы, который необходимо носить не менее 18 часов в сутки.
Преимущество в выживаемости составляет в среднем несколько месяцев. Стоит ли это тех ограничений в повседневной жизни — решать каждому индивидуально. Экспериментальные подходы целенаправленно воздействуют на биологию опухоли, а не действуют широкоспектрально. К ним относятся перепрограммированные в лаборатории иммунные клетки (CAR-T-клетки), индивидуально изготовленные опухолевые вакцины и препараты, направленные против определённых генетических мутаций в опухоли.
Ни один из этих подходов пока не заменил стандартное лечение. Доступ к ним можно получить в рамках клинических исследований и в специализированных нейроонкологических центрах».
Инновационные и экспериментальные подходы направлены на преодоление ограничений существующих методов лечения. К ним относятся различные формы иммунотерапии, такие как ингибиторы контрольных точек, персонализированные опухолевые вакцины или терапия CAR-T-клетками, которые направлены на целенаправленную активацию иммунной системы против опухолевых клеток.
В клинических исследованиях также изучаются онколитические вирусы, призванные инфицировать и уничтожать опухолевые клетки. Другие экспериментальные стратегии включают целенаправленные методы лечения, направленные на конкретные молекулярные изменения, такие как мутации EGFR или IDH, а также новые комбинированные методы лечения, сочетающие лучевую, химио- и иммунотерапию. К этому добавляются локальные методы, такие как внутриопухолевое введение лекарственных средств, механизмы транспорта на основе нанотехнологий или новые способы преодоления гематоэнцефалического барьера.
Метилирование промотора MGMT, по сути, является функциональным маркером способности опухолевых клеток к репарации алкилирующих повреждений ДНК. Белок MGMT удаляет алкильные группы из положения O6 гуаниновой основания — именно там, где темозоломид и другие алкилирующие агенты проявляют свое цитотоксическое действие.
Если промотор MGMT метилирован, ген эпигенетически инактивируется, способность к репарации снижается, и опухолевые клетки становятся значительно более уязвимыми к повреждениям ДНК, индуцированным темозоломидом. Клинически это проявляется в значительно лучшем ответе на стандартную химиотерапию, более длительных интервалах без прогрессирования заболевания и увеличенной общей выживаемости.
«MGMT — это фермент, участвующий в репарации ДНК опухолевых клеток. Он устраняет именно те повреждения, которые вызывает темозоломид. Если ген, кодирующий этот фермент, отключен — специалисты говорят «метилирован» — темозоломид может действовать значительно эффективнее. Пациенты с метилированным MGMT живут дольше после постановки диагноза.
Для пожилых людей с неметилированным MGMT и ограниченным общим состоянием более целесообразным выбором может быть лучевая терапия без химиотерапии, поскольку дополнительная польза от темозоломида в этом случае незначительна. IDH — это метаболический фермент. Опухоли с мутацией IDH растут медленнее и лучше поддаются лечению.
С 2021 года они больше не классифицируются как глиобластома, а рассматриваются как отдельное заболевание. Для этой группы впервые доступна целевая терапия с помощью препарата воразидениб, который в исследовании INDIGO значительно замедлил прогрессирование заболевания. «Подавляющее большинство глиобластом относится к IDH-дикому типу, то есть не имеет этой мутации, и, следовательно, имеет менее благоприятный прогноз. Стандартная терапия разработана именно для этой группы», — поясняет доктор Кебир.
В целом оба маркера замечательно дополняют друг друга: метилирование MGMT предоставляет прогностическую информацию — оно позволяет судить о том, насколько хорошо опухоль отреагирует на ту или иную терапию. Статус IDH предоставляет прогностическую и биологическую информацию — он определяет, с каким именно типом опухоли мы имеем дело.
В клинической практике эта информация учитывается практически при принятии каждого терапевтического решения: от определения интенсивности лечения и выбора химиотерапии до оценки целесообразности участия в клинических исследованиях. Они помогают врачам более реалистично информировать пациентов о шансах и рисках, а также позволяют составлять всё более точное и персонализированное план лечения, выходящий далеко за рамки чисто гистологического диагноза.
Тесная взаимосвязь между нейроонкологией, нейрохирургией и лучевой терапией при глиобластоме — это не просто организационное преимущество, а настоящий биологический рычаг: она определяет, насколько полностью можно удалить опухоль, насколько точно планируется лучевая терапия, насколько эффективны системные методы лечения и как быстро реагируют на осложнения.
Глиобластома — это чрезвычайно сложная инфильтративная опухоль, и именно поэтому необходима команда, члены которой привносят свои точки зрения не поочередно, а одновременно.
«Ни одна специальность в одиночку не способна обеспечить оптимальное лечение глиобластомы. Нейрохирурги проводят операции, специалисты по лучевой терапии назначают облучение, нейроонкологи управляют химиотерапией и координируют общий план лечения. К этому присоединяются нейрорадиологи, специалисты по ядерной медицине для оценки результатов МРТ и ПЭТ, а также нейропатологи для анализа тканей. Взаимодействие организуется в рамках онкологических конференций.
На них все специалисты собираются за одним столом и совместно определяют следующий этап лечения — после операции, при каждом контрольном обследовании, в случае рецидива. Основным контактным лицом в повседневной практике, как правило, является нейроонколог. Получить второе мнение в специализированном центре можно в любое время, и это ни в коем случае не является проявлением недоверия к лечащим врачам, которые вели лечение до этого», — подчеркивает доцент д-р Кебир.
Часто недооцениваемым преимуществом такого сотрудничества является скорость. Глиобластомы не оставляют времени на промедления. Когда все специалисты тесно взаимодействуют друг с другом, интервалы между операцией, лучевой терапией и химиотерапией значительно сокращаются.
Многие современные терапевтические подходы — иммунотерапия, вакцины, целевая терапия, поля лечения опухолей — можно эффективно применять только в том случае, если хирургия, лучевая терапия и системная терапия тесно скоординированы. Клинические исследования требуют точных критериев включения, молекулярной характеристики и четких послеоперационных протоколов. Без слаженной команды эти возможности были бы недоступны для многих пациентов.
Междисциплинарное сотрудничество превращает чисто последовательное лечение в стратегическую комплексную терапию. Оно гарантирует, что каждое решение принимается с учетом остальных, что биологические маркеры используются целесообразно и что пациенты получают не просто лечение, а продуманную, целостную терапевтическую концепцию.
Если посмотреть на то, что в настоящее время считается «многообещающим» в лечении глиобластомы, то это не столько отдельные «чудодейственные» препараты, сколько целые стратегии, направленные на преодоление иммунологической блокады этой опухоли и одновременное использование нескольких точек атаки.
«При CAR-T-клеточной терапии собственные иммунные клетки организма генетически модифицируются в лаборатории таким образом, чтобы они могли распознавать и уничтожать опухолевые клетки. У отдельных пациентов опухоли на поздних стадиях временно полностью регрессировали. Сложность заключается в том, что опухоль постоянно меняет свою поверхность, в результате чего иммунные клетки теряют свою цель.
Поэтому новые подходы нацелены на одновременное воздействие на несколько мишеней. При персонализированной опухолевой вакцинации расшифровывается геном опухоли с целью выявления индивидуальных уязвимых мест. На этой основе создается вакцина, разработанная индивидуально для конкретного пациента. Ранние исследования показывают измеримые иммунные реакции, однако вопрос о том, продлевает ли это время выживания, пока остаётся открытым.
Ингибиторы контрольных точек, которые при раке кожи и раке лёгких иногда дают впечатляющие результаты, в качестве монотерапии при глиобластоме оказались неэффективными. Опухоль слишком сильно подавляет иммунную систему в своей окружающей среде. В сочетании с другими видами иммунотерапии их испытания продолжаются. В рамках исследования INDIGO препарат воразидениб продемонстрировал явное преимущество при лечении опухолей головного мозга с мутацией IDH.
Это не касается классической глиобластомы, но указывает направление: от монотерапии к молекулярно-персонализированному лечению», — констатирует доцент д-р Кебир.
Таким образом, вырисовываются три особенно многообещающих направления: специализированные иммунотерапии, такие как CAR-T-клетки и опухолевые вакцины, онколитические вирусы, а также интеллектуальные комбинированные терапии, сочетающие лучевую терапию, иммуномодуляцию и целевые лекарственные средства. При этом решающее значение имеет не столько отдельный препарат, сколько способность целенаправленно изменять сложную иммуносупрессивную среду глиобластомы и точно адаптировать терапию к биологическим особенностям конкретной опухоли.
На качество жизни людей с глиобластомой в периоды интенсивной терапии можно оказать гораздо большее влияние, чем кажется на первый взгляд.
Качество жизни формируется за счет множества мелких регулирующих факторов: раннее выявление симптомов, целенаправленное лечение, укрепление когнитивной и эмоциональной стабильности, дозированное использование физической активности и облегчение нагрузки на близких. Когда медицинская, терапевтическая и социальная поддержка взаимосвязаны и четко координируются, пациенты заметно обретают ориентацию, энергию и способность самостоятельно принимать решения.
«Самой распространённой и зачастую самой тяжёлой проблемой является опухолевое истощение, или, говоря профессиональным языком, фатига. Оно принципиально отличается от обычной усталости и не проходит после сна. Доказано, что помогают ежедневные 20–30 минут умеренной физической активности и осознанная организация дня с фиксированными перерывами. Нарушения концентрации внимания и памяти затрагивают большинство пациентов. Нейропсихологическое обследование позволяет определить, какие области функций ограничены. Целенаправленное тренирование заметно улучшает способность справляться с повседневными задачами. Страх и подавленное настроение при таком диагнозе — это не слабость, а ожидаемая реакция.
Психоонкологи специализируются именно на сопровождении в таких ситуациях. Это касается и близких. Паллиативная медицина часто неправильно понимается. Раннее включение паллиативной помощи не означает, что надежды больше нет. Оно означает более эффективную терапию боли, лучший контроль симптомов и профессиональную поддержку при принятии сложных решений.
Исследования показывают, что пациенты, получающие паллиативную помощь на ранней стадии, чувствуют себя лучше, а в некоторых случаях даже живут дольше. Заявку на реабилитацию, удостоверение инвалида, степень ухода и помощь по дому можно своевременно оформить через клиническую социальную службу. «Физиотерапия, эрготерапия и логопедия должны входить в план лечения с самого начала», — объясняет доцент д-р Кебир, и на этом мы завершаем нашу беседу.
Большое спасибо, господин доцент д-р Кебир, за эту обнадеживающую информацию о лечении коварной глиобластомы!
- Руководитель отделения клинической нейроонкологии Университетской клиники Эссена; признанный эксперт по опухолям ЦНС
- Широкий спектр: в том числе глиомы, глиобластомы, менингиомы, опухоли гипофиза, лимфомы ЦНС, метастазы в головном мозге
- Тесное взаимодействие с отделением нейрохирургии и центром высокотехнологичной медицины (WTZ) для проведения высокоспециализированных междисциплинарных методов лечения
- Доступ к новейшим нейрохирургическим технологиям (флуоресцентная микроскопия, нейронавигация, интраоперационная визуализация)
- Дополнительная квалификация в области интенсивной терапии и медикаментозного лечения опухолей; обширный опыт в системных методах лечения
- Особый акцент на персонализированное, основанное на доказательствах лечение и чуткий, ориентированный на пациента уход
Поделиться статьёй
Об авторе
Александра Пфицманн
редактор