Холангиоцеллюлярная карцинома: интервью с экспертом

Заведующий отделением, профессор, доктор медицинских наук Томас Грюнбергер — известный специалист в области хирургии печени, поджелудочной железы и желчевыводящих путей, а также один из ведущих специалистов в области онкохирургии в Вене. В качестве заведующего хирургическим отделением клиники «Фаворитен» — одного из ведущих центров лечения опухолей печени, поджелудочной железы и желчевыводящих путей в Австрии — профессор д-р Грюнбергер с большим энтузиазмом занимается лечением сложных онкологических заболеваний. Помимо своей практической деятельности он также занимает должность заведующего кафедрой хирургии печени, поджелудочной железы и желчевыводящих путей (гепато-панкреато-билиарной хирургии) в частном университете имени Зигмунда Фрейда в Вене, где благодаря сотрудничеству с венскими клиниками вносит значительный вклад в дальнейшее развитие преподавания и научных исследований в области висцеральной хирургии.

Экспертиза профессора д-ра Груенбергера включает, в частности, хирургическое лечение опухолей печени, метастазов в печени, рака поджелудочной железы, карцином желчного пузыря и карцином желчных протоков. Еще с 1998 года профессор д-р Груенбергер специализируется на хирургии печени и поджелудочной железы и за свою карьеру успешно провел более 3000 операций на печени и более 700 вмешательств на поджелудочной железе. Этот обширный опыт, накопленный им в престижных клиниках, в том числе в Австралии, делает его востребованным экспертом в области онкохирургии. Одной из его основных специализаций является резекция печени — хирургическое вмешательство, которое может потребоваться при как доброкачественных, так и злокачественных заболеваниях печени. Также в случае метастазов в печени, возникающих как дочерние опухоли от первичных опухолей, профессор д-р Груенбергер рассматривает возможность их оперативного удаления, если это выгодно для пациента.

Помимо классических хирургических техник, профессор д-р Грюнбергер в клинике «Фаворитен» также проводит минимально инвазивные и роботизированные операции. Еще одним важным направлением его работы является хирургическое лечение опухолей поджелудочной железы, в частности частичное или полное удаление поджелудочной железы. При этом профессор д-р Грюнбергер целенаправленно удаляет поражённую опухолью часть поджелудочной железы и с помощью тщательно выполненных хирургических соединений восстанавливает функцию соседних органов, чтобы обеспечить нормальное пищеварение.

Помимо клинической деятельности профессор д-р Грюнбергер ведет научную работу и является автором многочисленных специализированных публикаций, которые способствовали укреплению его международной репутации. Кроме того, он является членом Австрийского общества хирургической онкологии (ASSO), а также Европейского общества хирургической онкологии (ESSO) и принимает активное участие в работе ряда других профессиональных обществ в области хирургической и медицинской онкологии. Он регулярно делится своим опытом в качестве востребованного докладчика на национальных и международных конгрессах, а также в рамках подготовки будущих врачей и медицинского персонала. Проф. д-р Грюнбергер всегда разрабатывает концепции лечения в тесном сотрудничестве с междисциплинарной командой специалистов из других областей медицины, чтобы предложить каждому пациенту индивидуальную и перспективную терапию.

Редакция Leading Medicine Guide имела возможность поговорить с проф. д-ром Грюнбергером и сосредоточила внимание на холангиоцеллюлярной карциноме (ХЦК) — злокачественной опухоли, возникающей в желчных протоках, также называемой карциномой желчных протоков.

Primarius Prof. Dr. med. Thomas Grünberger

Карцинома желчных протоков — это редкая форма рака, возникающая в желчных протоках. Желчные протоки представляют собой тонкие каналы, по которым желчь поступает из печени в кишечник, где она участвует в переваривании жиров. Эта опухоль может развиваться как внутри печени (внутрипеченочно), так и за пределами печени (внепеченочно). Хотя это заболевание встречается редко, оно особенно опасно, поскольку часто обнаруживается только на поздних стадиях, когда опухоль уже распространилась на другие органы. Точные причины пока до конца не выяснены, но определенные факторы риска, такие как хронические воспаления желчных протоков и некоторые заболевания печени, повышают вероятность развития холангиоцеллюлярной карциномы. Возможности лечения зависят от стадии заболевания и включают хирургические вмешательства, химиотерапию, а в некоторых случаях — лучевую терапию.

Проф. д-р Грюнбергер в начале нашего разговора поясняет: «В последние годы мы наблюдаем рост числа случаев холангиоцеллюлярной карциномы. По сравнению с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) я отмечаю, что в 2024 году мы провели операции по поводу холангиоцеллюлярной карциномы примерно в три раза чаще. Это, безусловно, связано также с улучшением диагностики, а не исключительно с более широким распространением этого вида рака. Однако чрезвычайно важно разъяснять суть карциномы желчных протоков, которая может проявляться в четырёх различных типах:

внутрипеченочная карцинома, возникающая внутри печени;
Опухоль Клатскина, расположенная в области печеночной ворота (хилярная холангиокарцинома). Эти опухоли представляют особую сложность для хирургов, поскольку они располагаются в месте слияния желчных протоков и требуют обширных оперативных вмешательств.
Дистальный карцином желчных протоков, расположенный вблизи устья желчного протока (дуктус холедохус) в двенадцатиперстную кишку (дуоденум).
Карцинома желчного пузыря.

Эти четыре типа встречаются у нас значительно чаще, чем гепатоцеллюлярная карцинома. Что касается ГЦК, то ситуация улучшилась благодаря прогрессу в лечении гепатита С, поскольку эта инфекция теперь излечима или, по крайней мере, её хроническое течение можно контролировать. Это значительное изменение по сравнению с прежними представлениями, изложенными в учебниках».

Что касается факторов риска рака желчных протоков, проф. д-р Грюнбергер добавляет: «Факторы риска рака желчных протоков определить сложнее, чем в случае гепатоцеллюлярной карциномы, где на первый план явно выходят алкоголь, жировая дистрофия печени и цирроз. Эти факторы играют второстепенную роль при раке желчных протоков. Пациенты с первичным склерозирующим холангитом или воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит, подвержены повышенному риску. Что касается рака желчного пузыря, то известно, что он практически всегда связан с желчными камнями, хотя частота возникновения опухолей желчного пузыря по сравнению с желчными камнями крайне низка».

Симптомы холангиокарциномы часто развиваются постепенно и на ранних стадиях зачастую остаются незамеченными, что затрудняет своевременную диагностику.

Проф. д-р Грюнбергер описывает: «Симптомы варьируются в зависимости от локализации опухоли. Часто возникает желтуха (иктер), проявляющаяся пожелтением кожи и глаз, когда опухоль блокирует отток желчи. Это типично для опухоли Клатскина или дистального отдела общего желчного протока. Внутрипеченочные опухоли, напротив, часто обнаруживаются случайно, например, при компьютерной томографии, проводимой по другому поводу. В случае рака желчного пузыря нередко диагноз ставится только после холецистэктомии, выполненной из-за желчных камней, на основании результатов гистологического исследования ткани. Крупные опухоли становятся симптоматическими из-за расширения органа».

Помимо этих специфических симптомов пациенты могут страдать от усталости, нежелательной потери веса и болей в верхней части живота. Эти боли, часто иррадиирующие в спину, возникают, как правило, когда опухоль достигает больших размеров или затрагивает соседние органы. Нарушение оттока желчи может также приводить к расстройствам пищеварения и потере аппетита. Поскольку эти симптомы могут наблюдаться и при других заболеваниях, для постановки точного диагноза крайне важно провести всестороннее медицинское обследование.

Диагностика рака желчных протоков осуществляется с помощью ряда обследований, направленных на выявление опухоли, определение её точного расположения и стадии заболевания.

Одними из первых шагов часто являются тщательный физикальный осмотр и сбор анамнеза пациента, особенно при наличии таких симптомов, как желтуха, боли в верхней части живота или потеря веса. Также обычно назначаются анализы крови для проверки показателей функции печени и определения специфических опухолевых маркеров. Уровни опухолевых маркеров, таких как CA 19-9 или CEA, могут быть повышены, но они не являются специфическими для рака желчных протоков и служат скорее ориентиром. Методы визуализации имеют решающее значение для точного диагностирования и определения стадии рака желчных протоков. Ультразвуковое исследование может выявить первые признаки сужения желчных протоков или застоя желчи. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) дают подробную информацию о размере и расположении опухоли, а также о возможном распространении на соседние органы или лимфатические узлы. Специальная техника МРТ, MRCP (магнитно-резонансная холангиопанкреатикография), позволяет детально визуализировать желчные протоки и поджелудочную железу и помогает локализовать опухоль. В некоторых случаях также проводится эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), при которой с помощью эндоскопа в желчные протоки вводится контрастное вещество, чтобы визуализировать их структуру под рентгеновским контролем. Во время ЭРХПГ также можно взять образцы ткани для гистологического исследования и подтверждения диагноза рака. Опухоли желчных протоков можно визуализировать еще более детально с помощью так называемого «Spyglass»-исследования, при котором небольшая камера вводится непосредственно в желчный проток.

«Сложность диагностики в значительной степени зависит от типа опухоли. В случае дистального рака желчных протоков диагностика, учитывая расположение опухоли вблизи сосули, где сливаются желчный и панкреатический протоки, в идеале проводится с помощью эндосонографии, при которой под УЗИ-контролем из опухоли получают пробу на биопсию. Наиболее просто диагностируется внутрипеченочная опухоль, возникающая непосредственно в печени. Этот тип опухоли часто демонстрирует характерную картину при визуализации и делает биопсию ненужной, если в рамках онкологического консилиума в присутствии хирурга-гепатолога она оценивается как операбельная. Кроме того, она характеризуется множеством молекулярно-биологических маркеров, которые можно использовать для специфической терапии. Каждая опухолевая клетка обладает различными рецепторами или «антеннами», которые анализируются с целью определения возможности применения целевой терапии. Стандартизированная терапия первой линии состоит из комбинации химиотерапии и иммунотерапии. Примерно для половины пациентов этой терапии недостаточно, поскольку в опухоли присутствуют молекулярно-патологические изменения, требующие индивидуализированного медикаментозного лечения. В последние два года особенно успешными оказались терапия IDH1 и терапия FGFR2. Однако, поскольку в опухолях печени могут встречаться до 17 различных молекулярных изменений, стандартизированное лечение невозможно. По этой причине необходимо провести специфическое молекулярно-патологическое исследование, которое в идеале должно быть выполнено уже на этапе постановки диагноза. В большинстве случаев эти методы лечения не могут заменить хирургическое вмешательство. Если пациент подходит для операции, её проводят, после чего назначается шестимесячная адъювантная терапия, принимаемая перорально. К сожалению, примерно половина пациентов всё же должна быть готова к рецидиву», — отмечает проф. д-р Грюнбергер.

Терапия IDH1 (изоцитратдегидрогеназа 1) представляет собой целевое лечение опухолей печени, в частности карцином желчных протоков, которые имеют мутацию IDH1. Эта мутация приводит к выработке онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2-HG), который способствует росту опухоли. Ингибиторы IDH1, такие как ивосидениб, блокируют мутировавший фермент и снижают уровень 2-HG, что замедляет прогрессирование опухоли. Эта терапия применяется в основном при запущенных или неоперабельных опухолях и, как правило, имеет меньше побочных эффектов по сравнению с химиотерапией. Однако она эффективна только при опухолях с подтвержденной мутацией IDH1.

Терапия FGFR2 (рецептор фактора роста фибробластов 2) представляет собой целевую терапию для определённых видов рака желчных протоков, которые имеют изменения в гене FGFR2 (рецептор фактора роста фибробластов 2), такие как слияния или мутации. Эти генетические изменения приводят к гиперактивации сигнального пути FGFR2, что способствует росту опухоли. Ингибиторы FGFR, такие как пемигатиниб или футибатиниб, блокируют этот сигнальный путь, чтобы замедлить или остановить рост опухолевых клеток. Эта терапия применяется в первую очередь у пациентов с опухолями в запущенной стадии или с метастазами, когда хирургическое вмешательство невозможно, а генетические тесты подтверждают наличие изменения в гене FGFR2. Побочные эффекты могут возникать, но зачастую их удается контролировать.

Чтобы обеспечить полное удаление опухоли, хирургу часто приходится удалять части печени, одновременно сохраняя целостность сосудов. Такие операции требуют высокой точности и могут проводиться только в специализированных центрах.

«Самая большая сложность заключается в том, чтобы после операции на печени сохранить у пациента достаточное количество функциональной печеночной ткани. Внутрипеченочный рак, опухоль Клатскина и рак желчного пузыря, как правило, лечатся с помощью резекции печени в сочетании с резекцией желчных протоков. В то же время карцинома дистального отдела желчных протоков требует резекции головки поджелудочной железы (операция Уиппла). Все эти вмешательства относятся к числу крупных и сложных операций, сопряженных с высоким риском осложнений. Поэтому их следует проводить исключительно в специализированных центрах, обладающих обширным опытом и рутиной в выполнении таких процедур. Внутрипеченочная карцинома часто растёт вблизи важных сосудов, таких как воротная вена или печеночные вены, что зачастую делает необходимым обширную резекцию. Так называемый «остаток функциональной печени» (Future Liver Remnant, FLR) описывает функциональную и анатомическую часть печени, которая сохраняется после плановой резекции. Эта часть должна быть достаточно большой, чтобы продолжать выполнять жизненно важные функции, такие как детоксикация, регуляция обмена веществ и синтез белков. «У здоровых пациентов FLR должен составлять не менее 30 % исходного объёма печени, тогда как при поражении печени, например при жировой дистрофии или фиброзе, он должен составлять не менее 40 %», — поясняет проф. д-р Грюнбергер и добавляет важную информацию об объёме печени:

«При здоровой печени остаток печени (FLR) должен составлять не менее 30 % от исходного объёма печени. У очень молодых пациентов, печень которых обладает высокой регенеративной способностью, может быть достаточно доли в 25 %. Однако у поврежденной печени, например при жировой дистрофии или фиброзе, функциональные возможности ограничены. В этом случае показатель FLR должен быть значительно выше — не менее 40 %, чтобы избежать печеночной недостаточности после операции. Перед операцией FLR точно рассчитывается с помощью компьютерной томографической волюметрии. При этом измеряется общий объем печени, который у взрослого человека в среднем составляет около 1500 мл. На этом основании определяется, какие участки можно удалить, чтобы оставшийся объем не стал слишком малым. Если выясняется, что запланированная оставшаяся часть печени недостаточна для пациента, перед операцией печень целенаправленно увеличивают. Это осуществляется, например, посредством эмболизации воротной вены или последовательной двойной эмболизации, при которой интервенционные радиологи перекрывают кровоток (воротная вена) и отток крови (печеночные вены) в удаляемый участок печени, благодаря чему в сохраняемый участок печени поступает больше крови. Это стимулирует рост оставшейся части печени. В течение нескольких дней до примерно одной недели может произойти значительное увеличение показателя FLR, что позволит провести операцию. Резекция печени — это всегда сложная операция, которая, как правило, длится несколько часов. Если дополнительно требуется резекция желчных протоков, влекущая за собой их реконструкцию, продолжительность операции увеличивается. В особо сложных случаях или при возникновении непредвиденных сложностей операция может занять целый день».

Операция с использованием робототехники

«В целом следует отметить, что разница между открытой и малоинвазивной операцией существенна. Малоинвазивные вмешательства, особенно с использованием робототехники, хотя и длятся, как правило, дольше, чем открытые операции, тем не менее дают пациентам существенные преимущества. Они, как правило, быстрее восстанавливаются, испытывают меньше боли, у них остаются меньшие шрамы, а кровопотеря во время операции меньше. Многие пациенты уже на следующий день после вмешательства отмечают, что у них практически нет ощущения, будто они перенесли серьезную операцию. С хирургической точки зрения робототехника дает значительные преимущества. Она позволяет более точно удалять опухоль, обеспечивает улучшенный обзор благодаря 3D-визуализации высокого разрешения и дает большую свободу движения инструментов. Однако решающим фактором является польза для пациента, в частности в виде более быстрого восстановления и лучшего самочувствия в послеоперационный период. Онкологический прогноз в значительной степени зависит от качества операции и полного удаления опухоли. Минимально инвазивные методы, включая роботизированную хирургию, в некоторых исследованиях продемонстрировали сопоставимые или слегка улучшенные результаты. Однако они дают преимущество, прежде всего, в том случае, если их выполняют опытные хирурги», — комментирует проф. д-р Грюнбергер, отвечая на вопрос о роботизированной хирургии.

Трансплантация печени может при определённых условиях стать одним из вариантов лечения для пациентов с раком желчных протоков, в частности при перихилярном холангиокарциноме (опухоль Клатскина), расположенной в области бифуркации желчных протоков в воротной области печени, где сливаются желчные протоки из правого и левого долей печени.

Хотя эти опухоли часто считаются локально неоперабельными, исследования показывают, что у отдельных пациентов прогноз может улучшиться благодаря трансплантации печени в сочетании с предоперационной комбинированной радио- и химиотерапией. Однако этот вариант лечения подходит лишь для очень небольшой, тщательно отобранной группы пациентов, поскольку для максимизации шансов на успех и минимизации риска рецидива должны быть выполнены определенные условия.

«В США, а именно в клинике Мэйо, существует сложный протокол лечения опухоли Клатскина, который применяется лишь в нескольких центрах по всему миру. Однако дело не в том, что пациенту просто ставят диагноз, а затем заносят его в список ожидающих. Перед потенциальной трансплантацией печени он должен пройти курс химиотерапии, опухоль облучают как изнутри, так и снаружи, а также пациенту необходимо пройти хирургическое исследование, в ходе которого должно быть подтверждено, что опухоль метастазировала только локально в желчный проток, а не в лимфатические узлы. У тех пациентов, которые не доходят до трансплантации, но прошли все предшествующие этапы лечения, прогноз неблагоприятный из-за интенсивности предварительной терапии. Те же, кто доходит до трансплантации, демонстрируют исключительно благоприятный исход с 5-летней выживаемостью около 75 %. «Для остальных опухолей желчных протоков в настоящее время не существует устоявшихся протоколов трансплантации», — констатирует проф. д-р Грюнбергер.

В авторитетном центре гепатопанкреатобилиарной хирургии (HPB) в Вене, возглавляемом проф. д-ром Грюнбергером, проводится наибольшее количество резекций печени в Австрии (около 130 резекций печени в год); кроме того, ежегодно выполняется около 50 резекций поджелудочной железы.

Для людей с повышенным риском развития рака желчных протоков, таких как, например, пациенты с хроническими заболеваниями печени, первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), хронического воспаления желчных протоков или генетической предрасположенности, профилактические меры и регулярные обследования имеют решающее значение для раннего выявления заболевания или, возможно, его предотвращения.

Здоровый образ жизни, включающий сбалансированное питание, отказ от курения и ограничение употребления алкоголя, может снизить риск развития заболеваний печени и воспалений желчных протоков. Вакцинация против гепатита B и, при необходимости, лечение хронического гепатита C являются важными профилактическими мерами, поскольку хронические воспаления печени повышают риск развития рака желчных протоков. Лицам с полипами желчного пузыря, у которых повышен риск развития рака желчного пузыря, следует рассмотреть возможность удаления желчного пузыря для предотвращения потенциального образования опухолей.

«Профилактические меры могут принимать только те группы пациентов из числа лиц риска, о которых известно, что у них имеется заболевание печени или воспалительное заболевание кишечника — им следует проходить визуализацию каждые полгода. Например, пациенту с хроническим холангитом (воспалением желчных путей) следует регулярно проходить компьютерную томографию. Для обычного населения профилактических мер не существует. Здесь каждый человек должен самостоятельно решать, каким образом формировать свой «образ жизни» — тот, кто очень часто употребляет алкоголь, ведет малоподвижный образ жизни и питается нездорово, естественно, подвержен повышенному риску развития рака печени», — предупреждает проф. д-р Грюнбергер, и на этом мы завершаем нашу интересную беседу.

Большое спасибо, профессор д-р Грюнбергер, за этот познавательный обзор гепатохирургии!

Холангиоцеллюлярная карцинома: интервью с экспертом — профессором Грюнбергером

Александра Пфицманн