Rak komórek dróg żółciowych: wywiad z ekspertem – prof. Gruenbergerem

Prof. dr med. Thomas Gruenberger jest uznanym specjalistą w dziedzinie chirurgii wątroby, trzustki i dróg żółciowych oraz jednym z czołowych ekspertów w dziedzinie chirurgii onkologicznej w Wiedniu. Jako kierownik oddziału chirurgicznego w Klinikum Favoriten, jednym z najważniejszych ośrodków leczenia nowotworów wątroby, trzustki i dróg żółciowych w Austrii, prof. dr Gruenberger z wielkim zaangażowaniem poświęca się leczeniu złożonych schorzeń nowotworowych. Oprócz działalności praktycznej pełni również funkcję kierownika katedry chirurgii HPB (chirurgii wątroby, trzustki i dróg żółciowych) na prywatnym Uniwersytecie im. Zygmunta Freuda w Wiedniu, gdzie dzięki współpracy z wiedeńskimi klinikami w znacznym stopniu przyczynia się do rozwoju nauczania i badań w chirurgii jamy brzusznej.

Specjalizacja prof. dr. Gruenbergera obejmuje w szczególności chirurgiczne leczenie nowotworów wątroby, przerzutów do wątroby, raka trzustki, raka pęcherzyka żółciowego oraz raka dróg żółciowych. Już od 1998 roku prof. dr Gruenberger koncentruje się na chirurgii wątroby i trzustki, a w swojej karierze przeprowadził z powodzeniem ponad 3000 operacji wątroby i ponad 700 zabiegów na trzustce. To bogate doświadczenie, które zdobył w renomowanych klinikach, między innymi w Australii, sprawia, że jest poszukiwanym ekspertem w chirurgii nowotworowej. Jedną z jego głównych specjalności jest resekcja wątroby, zabieg chirurgiczny, który może być konieczny w przypadku zarówno łagodnych, jak i złośliwych chorób wątroby. Również w przypadku przerzutów do wątroby, które powstają jako guzy wtórne nowotworów pierwotnych, prof. dr Gruenberger rozważa możliwość chirurgicznego usunięcia, o ile jest to korzystne dla pacjenta.

Oprócz klasycznych technik operacyjnych prof. dr Gruenberger oferuje w Klinikum Favoriten również zabiegi minimalnie inwazyjne, wspomagane robotami. Kolejnym głównym obszarem jego pracy jest chirurgiczne leczenie nowotworów trzustki, w szczególności częściowe lub całkowite usunięcie trzustki. W tym przypadku prof. dr Gruenberger usuwa precyzyjnie część trzustki, w której znajduje się guz, a poprzez staranne zszycie chirurgiczne przywraca funkcjonowanie sąsiednich narządów, aby zapewnić prawidłowe trawienie.

Oprócz działalności klinicznej prof. dr Gruenberger prowadzi również działalność naukową i jest autorem licznych publikacji specjalistycznych, które przyczyniły się do jego międzynarodowej renomy. Ponadto jest członkiem Austriackiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej (ASSO) oraz Europejskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej (ESSO) i angażuje się w działalność kilku innych stowarzyszeń specjalizujących się w chirurgii i onkologii klinicznej. Swoją wiedzą specjalistyczną dzieli się regularnie jako poszukiwany prelegent na krajowych i międzynarodowych kongresach oraz poprzez szkolenie przyszłych lekarzy i personelu pielęgniarskiego. Prof. dr Gruenberger zawsze opracowuje koncepcje leczenia w ścisłej współpracy z interdyscyplinarnym zespołem specjalistów z innych dziedzin, aby móc zaoferować każdemu pacjentowi dostosowaną do jego potrzeb i obiecującą terapię.

Redakcja Leading Medicine Guide miała okazję porozmawiać z prof. dr Gruenbergerem, skupiając się na raku komórek dróg żółciowych (CCA), nowotworze złośliwym powstającym w drogach żółciowych, zwanym również rakiem dróg żółciowych.

Rak dróg żółciowych to rzadka postać nowotworu, która powstaje w drogach żółciowych. Drogi żółciowe to cienkie przewody, które odprowadzają żółć z wątroby do jelita, gdzie pomaga ona w trawieniu tłuszczów. Nowotwór ten może rozwijać się zarówno w obrębie wątroby (wewnątrzwątrobowo), jak i poza nią (pozawątrobowo). Chociaż choroba ta występuje rzadko, jest szczególnie groźna, ponieważ często wykrywa się ją dopiero w zaawansowanych stadiach, gdy rozprzestrzeniła się już na inne narządy. Dokładne przyczyny nie są jeszcze w pełni wyjaśnione, ale pewne czynniki ryzyka, takie jak przewlekłe stany zapalne dróg żółciowych i niektóre choroby wątroby, zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia raka komórkowego dróg żółciowych. Możliwości leczenia zależą od stadium choroby i obejmują zabiegi chirurgiczne, chemioterapię, a w niektórych przypadkach również radioterapię.

Prof. dr Gruenberger wyjaśnia na początku naszej rozmowy: „W ostatnich latach zaobserwowaliśmy wzrost zachorowań na raka komórkowego dróg żółciowych. W porównaniu z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) zauważam, że w 2024 roku operowaliśmy około trzy razy więcej przypadków raka komórkowego dróg żółciowych. Wynika to z pewnością również z lepszej diagnostyki, a nie wyłącznie z większego rozpowszechnienia tego nowotworu. Niezwykle ważne jest jednak informowanie o raku dróg żółciowych, który może występować w czterech różnych typach:

1. Rak wewnątrzwątrobowy, który powstaje w obrębie wątroby.
2. Guz Klatskina, który znajduje się w okolicy wrotnej wątroby (rak cholangiowy wrotny). Nowotwory te stanowią szczególne wyzwanie dla chirurgów, ponieważ znajdują się u zbiegu dróg żółciowych i wymagają rozległych operacji.
3. Rak dystalnego przewodu żółciowego, który znajduje się w pobliżu ujścia przewodu żółciowego (ductus choledochus) do dwunastnicy (duodenum).
4. Rak pęcherzyka żółciowego.

Te cztery typy występują u nas znacznie częściej niż rak wątrobowokomórkowy. W przypadku HCC sytuacja uległa poprawie dzięki postępom w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu C, ponieważ infekcja ta jest obecnie uleczalna lub przynajmniej można kontrolować jej przewlekły przebieg. Jest to znacząca zmiana w porównaniu z wcześniejszymi poglądami podręcznikowymi.

Prof. dr Gruenberger dodaje na temat czynników ryzyka raka dróg żółciowych: „Czynniki ryzyka raka dróg żółciowych są trudniejsze do zidentyfikowania niż w przypadku raka wątrobowokomórkowego, gdzie na pierwszym planie wyraźnie znajdują się alkohol, stłuszczenie wątroby i marskość wątroby. Czynniki te odgrywają podrzędną rolę w przypadku raka dróg żółciowych. Pacjenci z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych lub chorobami zapalnymi jelit, takimi jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego, są narażeni na zwiększone ryzyko. W przypadku raka pęcherzyka żółciowego wiadomo, że praktycznie zawsze wiąże się on z kamicą żółciową, chociaż częstość występowania nowotworu pęcherzyka żółciowego jest niezwykle niska w porównaniu z kamicą żółciową”.

Objawy raka dróg żółciowych często rozwijają się stopniowo i na wczesnych etapach pozostają niezauważone, co utrudnia postawienie diagnozy w odpowiednim czasie. 

Prof. dr Gruenberger opisuje: „Objawy różnią się w zależności od lokalizacji guza. Często występuje żółtaczka (ikterus), rozpoznawalna po żółtym zabarwieniu skóry i oczu, gdy guz blokuje przepływ żółci. Jest to typowe dla guza Klatskina lub dystalnego raka przewodu żółciowego wspólnego (CCA). Natomiast guzy wewnątrzwątrobowe są często wykrywane przypadkowo, na przykład podczas badania tomografii komputerowej (CT) przeprowadzanego z innego powodu. W przypadku raka pęcherzyka żółciowego nierzadko zdarza się, że zostaje on zdiagnozowany dopiero po cholecystektomii z powodu kamieni żółciowych na podstawie badania histopatologicznego tkanki. Większe guzy dają objawy z powodu rozrostu”.

Oprócz tych specyficznych objawów osoby dotknięte chorobą mogą odczuwać zmęczenie, niechcianą utratę wagi i bóle w górnej części brzucha. Bóle te, często promieniujące do pleców, pojawiają się zazwyczaj wtedy, gdy guz jest większy lub wpływa na sąsiednie narządy. Zaburzenia przepływu żółci mogą również prowadzić do zaburzeń trawienia i utraty apetytu. Ponieważ objawy te mogą występować również w przypadku innych chorób, kluczowe znaczenie dla postawienia jednoznacznej diagnozy ma kompleksowa ocena medyczna.

Diagnoza raka dróg żółciowych opiera się na szeregu badań, które służą zidentyfikowaniu guza, ustaleniu jego dokładnej lokalizacji oraz stopnia zaawansowania choroby. 

Do pierwszych kroków często należy dokładne badanie fizykalne i zebranie wywiadu medycznego pacjenta, zwłaszcza gdy występują objawy takie jak żółtaczka, bóle w górnej części brzucha lub utrata masy ciała. Powszechnie wykonuje się również badania krwi w celu sprawdzenia wskaźników czynności wątroby i określonych markerów nowotworowych. Markery nowotworowe, takie jak CA 19-9 lub CEA, mogą być podwyższone, ale nie są one specyficzne dla raka dróg żółciowych i służą raczej jako wskazówka. Badania obrazowe mają kluczowe znaczenie dla dokładnej diagnozy i określenia stopnia zaawansowania raka dróg żółciowych. Badanie ultrasonograficzne może wykazać pierwsze oznaki zwężenia dróg żółciowych lub zastój żółci. Tomografia komputerowa (TK) i rezonans magnetyczny (MR) dają szczegółowy wgląd w wielkość i lokalizację guza, a także w ewentualne rozprzestrzenienie się na sąsiednie narządy lub węzły chłonne. Specjalna technika MRI, MRCP (rezonans magnetyczny cholangiopankreatografia), pozwala na szczegółowe zobrazowanie dróg żółciowych i trzustki oraz pomaga w lokalizacji guza. W niektórych przypadkach wykonuje się również endoskopową cholangiopankreatografię wsteczną (ERCP), podczas której za pomocą endoskopu wprowadza się środek kontrastowy do dróg żółciowych, aby uwidocznić ich strukturę pod kontrolą rentgenowską. Podczas ERCP można również pobrać próbki tkanki w celu przeprowadzenia badania histopatologicznego i potwierdzenia diagnozy nowotworowej. Nowotwory dróg żółciowych można jeszcze dokładniej uwidocznić za pomocą tzw. badania Spyglass, w którym mała kamera jest wprowadzana bezpośrednio do przewodu żółciowego.

„Trudność diagnostyki zależy w dużym stopniu od rodzaju nowotworu. W przypadku raka dystalnego przewodu żółciowego, ze względu na jego położenie w pobliżu brodawki, gdzie łączą się przewód żółciowy i przewód trzustkowy, diagnostyka powinna być przeprowadzona najlepiej za pomocą endosonografii, podczas której pod kontrolą USJ pobiera się próbkę z guza. Najłatwiejszy do zdiagnozowania jest nowotwór wewnątrzwątrobowy, który powstaje bezpośrednio w wątrobie. Ten typ nowotworu często wykazuje typowy obraz w badaniach obrazowych i sprawia, że biopsja staje się zbędna, jeśli w ramach konsylium onkologicznego, w obecności chirurga wątroby, zostanie oceniony jako operacyjny. Ponadto charakteryzuje się on wieloma markerami biologii molekularnej, które można wykorzystać do terapii celowanych. Każda komórka nowotworowa posiada różne receptory lub czujniki, które są analizowane w celu ustalenia, czy możliwa jest terapia celowana. Standardowa terapia pierwszego rzutu składa się z połączenia chemioterapii i immunoterapii. Dla około połowy pacjentów terapia ta nie jest wystarczająca, ponieważ występują zmiany molekularno-patologiczne guza, które wymagają zindywidualizowanego leczenia farmakologicznego. W ciągu ostatnich dwóch lat szczególnie skuteczne okazały się terapia IDH1 i terapia FGFR2. Ponieważ jednak w nowotworach wątroby może występować nawet 17 różnych zmian molekularnych, nie jest możliwe zastosowanie standardowego leczenia. Z tego powodu konieczne jest przeprowadzenie szczegółowego badania molekularno-patologicznego, które w idealnym przypadku powinno zostać wykonane już w momencie postawienia diagnozy. W większości przypadków terapie te nie mogą zastąpić operacji. Jeśli pacjent kwalifikuje się do operacji, przeprowadza się ją, a następnie stosuje sześciomiesięczną terapię uzupełniającą podawaną doustnie. Niestety, mimo to około połowa pacjentów musi liczyć się z nawrotem choroby” – mówi prof. dr Gruenberger.

---

Terapia IDH1 (dehydrogenaza izocytrynianowa 1) jest ukierunkowanym leczeniem nowotworów wątroby, w szczególności raka dróg żółciowych, które wykazują mutację IDH1. Mutacja ta prowadzi do produkcji onkometabolitu 2-hydroksyglutaranu (2-HG), który sprzyja wzrostowi guza. Inhibitory IDH1, takie jak ivosidenib, blokują zmutowany enzym i zmniejszają poziom 2-HG, co spowalnia postęp nowotworu. Terapia ta jest stosowana przede wszystkim w przypadku nowotworów zaawansowanych lub nieoperacyjnych i w porównaniu z chemioterapią ma zazwyczaj mniej skutków ubocznych. Działa jednak tylko w przypadku nowotworów z potwierdzoną mutacją IDH1.

Terapia FGFR2 (receptor 2 czynnika wzrostu fibroblastów) jest leczeniem celowanym stosowanym w przypadku niektórych nowotworów dróg żółciowych, w których występują zmiany w genie FGFR2 (receptor 2 czynnika wzrostu fibroblastów), takie jak fuzje lub mutacje. Te zmiany genetyczne prowadzą do nadmiernej aktywacji szlaku sygnałowego FGFR2, co sprzyja wzrostowi guza. Inhibitory FGFR, takie jak pemigatynib lub futibatynib, blokują ten szlak sygnałowy, aby spowolnić lub zatrzymać wzrost komórek nowotworowych. Terapia ta jest stosowana przede wszystkim u pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami, gdy operacja nie jest możliwa, a badania genetyczne potwierdzają zmianę w genie FGFR2. Mogą wystąpić działania niepożądane, ale często są one możliwe do opanowania.

---

Aby zapewnić całkowite usunięcie guza, chirurg często musi usunąć części wątroby, jednocześnie zachowując integralność naczyń. Takie zabiegi wymagają dużej precyzji i mogą być wykonywane wyłącznie w wyspecjalizowanych ośrodkach. 

„Największym wyzwaniem jest zachowanie wystarczającej ilości funkcjonalnej tkanki wątroby u pacjenta po operacji wątroby. Rak wewnątrzwątrobowy, guz Klatskina i rak pęcherzyka żółciowego są zazwyczaj leczone poprzez resekcję wątroby w połączeniu z resekcją dróg żółciowych. Natomiast rak dystalnego przewodu żółciowego wymaga resekcji głowy trzustki (operacja Whipple'a). Wszystkie te zabiegi należą do dużych i złożonych operacji, które wiążą się z wysokim ryzykiem powikłań. Dlatego powinny być wykonywane wyłącznie w wyspecjalizowanych ośrodkach, które mają duże doświadczenie i rutynowo wykonują takie zabiegi. Rak wewnątrzwątrobowy często rozwija się w pobliżu ważnych naczyń, takich jak żyła wrotna lub żyły wątrobowe, co często wymaga rozległej resekcji. Tak zwana Future Liver Remnant (FLR) opisuje funkcjonalną i anatomiczną część wątroby, która pozostaje po planowanej resekcji. Ta część musi być wystarczająco duża, aby nadal pełnić funkcje niezbędne do życia, takie jak detoksykacja, regulacja metabolizmu i synteza białek. „U zdrowych pacjentów FLR powinno stanowić co najmniej 30% pierwotnej objętości wątroby, natomiast w przypadku wątroby uszkodzonej, np. w wyniku stłuszczenia lub zwłóknienia, musi wynosić co najmniej 40%” – wyjaśnia prof. dr Gruenberger, dodając ważne informacje na temat objętości wątroby:

„W przypadku zdrowej wątroby Future Liver Remnant (FLR) powinno wynosić co najmniej 30% pierwotnej objętości wątroby. U bardzo młodych pacjentów, których wątroba ma wysoką zdolność regeneracji, wystarczająca może być część wynosząca 25%. Jednak uszkodzona wątroba, jak w przypadku stłuszczenia lub zwłóknienia, ma ograniczoną zdolność funkcjonowania. W tym przypadku FLR musi być znacznie większy – co najmniej 40%, aby uniknąć niewydolności wątroby po operacji. Przed operacją FLR jest precyzyjnie obliczany za pomocą tomografii komputerowej. Mierzy się wtedy całkowitą objętość wątroby, która u osoby dorosłej wynosi średnio około 1500 ml. Na tej podstawie określa się, które części można wyciąć, aby pozostała objętość nie była zbyt mała. Jeśli okaże się, że planowana pozostała część wątroby jest niewystarczająca dla pacjenta, przed operacją wątroba jest celowo powiększana. Odbywa się to na przykład poprzez embolizację żyły wrotnej lub sekwencyjną podwójną embolizację, w której przepływ krwi (żylnej) i odpływu krwi (żylach wątrobowych) w części wątroby przeznaczonej do usunięcia, co powoduje zwiększony przepływ krwi do zachowanej części wątroby. W ten sposób stymulowany jest wzrost pozostałej części wątroby. W ciągu kilku dni do około tygodnia może dojść do znacznego powiększenia FLR, dzięki czemu można przeprowadzić operację. Resekcja wątroby jest zawsze operacją wymagającą i trwa zazwyczaj kilka godzin. Jeśli dodatkowo konieczna jest resekcja dróg żółciowych, co pociąga za sobą rekonstrukcję dróg żółciowych, czas trwania operacji ulega wydłużeniu. W szczególnie złożonych przypadkach lub w razie nieoczekiwanych trudności operacja może trwać cały dzień”.

---

Operacja z wykorzystaniem robotyki

„Zasadniczo należy zauważyć, że różnica między operacją otwartą a minimalnie inwazyjną jest znaczna. Zabiegi minimalnie inwazyjne, zwłaszcza z wykorzystaniem robotów, trwają co prawda zazwyczaj dłużej niż zabiegi otwarte, ale oferują pacjentom istotne korzyści. Zazwyczaj szybciej wracają do zdrowia, odczuwają mniejszy ból i mają mniejsze blizny, a utrata krwi podczas operacji jest mniejsza. Wielu pacjentów już dzień po zabiegu zgłasza, że właściwie nie mają wrażenia, jakby przeszli poważną operację. Z chirurgicznego punktu widzenia robotyka oferuje znaczne korzyści. Umożliwia ona precyzyjniejsze usunięcie guza, lepszą widoczność dzięki obrazowaniu 3D o wysokiej rozdzielczości oraz większą swobodę ruchu narzędzi. Decydujące znaczenie ma jednak korzyść dla pacjenta, zwłaszcza w postaci szybszego powrotu do zdrowia i lepszego samopoczucia pooperacyjnego. Rokowanie onkologiczne zależy w znacznym stopniu od jakości operacji i całkowitego usunięcia guza. „W niektórych badaniach techniki minimalnie inwazyjne, w tym chirurgia robotyczna, wykazały porównywalne lub nieznacznie lepsze wyniki. Są one jednak korzystne przede wszystkim wtedy, gdy są wykonywane przez doświadczonych chirurgów” – komentuje prof. dr Gruenberger w odpowiedzi na pytanie dotyczące operacji wspomaganej robotem.

---

W pewnych warunkach przeszczep wątroby może być opcją terapeutyczną dla pacjentów z rakiem dróg żółciowych, zwłaszcza w przypadku raka cholangiokarcynoma okołowrotnego (guz Klatskina), który znajduje się w okolicy rozgałęzienia dróg żółciowych w wnęce wątroby, gdzie zbiegają się drogi żółciowe z prawego i lewego płata wątroby.

Chociaż guzy te są często uważane za miejscowo nieoperacyjne, badania pokazują, że u wybranych pacjentów przeszczep wątroby w połączeniu z przedoperacyjną radioterapią i chemioterapią może poprawić rokowania. Ta opcja terapeutyczna jest jednak brana pod uwagę tylko w przypadku bardzo małej, starannie wybranej grupy pacjentów, ponieważ muszą być spełnione określone warunki, aby zmaksymalizować szanse powodzenia i zminimalizować ryzyko nawrotu. 

„W Stanach Zjednoczonych, a konkretnie w Klinice Mayo, istnieje rozbudowany protokół postępowania w przypadku guza Klatskina, który jest stosowany w nielicznych ośrodkach na całym świecie. Nie jest jednak tak, że pacjent zostaje zdiagnozowany, a następnie trafia na listę oczekujących. Przed potencjalnym przeszczepem wątroby musi on przejść chemioterapię, guz jest napromieniowywany zarówno od wewnątrz, jak i z zewnątrz, a pacjent musi jeszcze przejść badanie operacyjne, podczas którego należy wykazać, że guz dał przerzuty tylko lokalnie do przewodu żółciowego, a nie do węzłów chłonnych. Pacjenci, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, ale przeszli wszystkie poprzednie etapy leczenia, mają złe rokowania ze względu na zakres wcześniejszego leczenia. „Pacjenci, którzy trafiają na przeszczep, mają niezwykle dobre wyniki leczenia, z 5-letnim wskaźnikiem przeżywalności wynoszącym około 75%. W przypadku innych nowotworów dróg żółciowych nie ma obecnie ustalonych protokołów przeszczepowych” – stwierdza prof. dr Gruenberger.

---

W uznanym Centrum HPB w Wiedniu, kierowanym przez prof. dr Gruenbergera, wykonuje się większość resekcji wątroby w Austrii (ok. 130 resekcji wątroby rocznie), a dodatkowo około 50 resekcji trzustki rocznie.

---

W przypadku osób z podwyższonym ryzykiem raka dróg żółciowych, takich jak osoby z przewlekłymi chorobami wątroby, pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (PSC), przewlekłym zapaleniem dróg żółciowych lub obciążeniem genetycznym, kluczowe znaczenie mają środki zapobiegawcze i regularne badania, które pozwalają wcześnie wykryć chorobę lub ewentualnie jej uniknąć.

---

Zdrowy tryb życia, obejmujący zbilansowaną dietę, rezygnację z palenia tytoniu i ograniczenie spożycia alkoholu, może zmniejszyć ryzyko chorób wątroby i zapalenia dróg żółciowych. Szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B oraz, w razie potrzeby, leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C to ważne środki zapobiegawcze, ponieważ przewlekłe stany zapalne wątroby zwiększają ryzyko raka dróg żółciowych. W przypadku osób z polipami pęcherzyka żółciowego, które są narażone na zwiększone ryzyko raka pęcherzyka żółciowego, należy rozważyć usunięcie pęcherzyka żółciowego, aby zapobiec potencjalnemu rozwojowi nowotworów.

---

„Działania profilaktyczne mogą podejmować jedynie grupy pacjentów z grupy ryzyka, o których wiadomo, że cierpią na chorobę wątroby lub zapalenie jelit – osoby te powinny poddawać się badaniom obrazowym co pół roku. Na przykład pacjent cierpiący na przewlekłe zapalenie dróg żółciowych powinien regularnie wykonywać tomografię komputerową. Dla ogółu społeczeństwa nie ma profilaktyki. W tym przypadku każdy musi samodzielnie zdecydować, jaki będzie jego styl życia – osoba, która bardzo często sięga po alkohol, nie uprawia ruchu i odżywia się niezdrowo, ma oczywiście zwiększone ryzyko zachorowania na raka wątroby” – ostrzega prof. dr Gruenberger, i tym samym kończymy naszą interesującą rozmowę.

Serdecznie dziękujemy, profesorze dr Gruenberger, za ten pouczający wgląd w chirurgię wątroby!