Glejak wielopostaciowy zalicza się do najbardziej złośliwych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego – jest to choroba, która co roku powoduje około 250 000 zgonów na całym świecie, a w Niemczech dotyka około 4800 nowych osób. Pomimo swojej ciężkości, współczesna neuroonkologia poczyniła w ostatnich latach ogromne postępy: precyzyjniejsza diagnostyka, innowacyjne koncepcje terapeutyczne oraz interdyscyplinarna medycyna wysokich osiągnięć otwierają dziś lepsze perspektywy niż kiedykolwiek wcześniej.
O tym, jakie metody leczenia są w tym przypadku skuteczne i jak się je stosuje, redakcja Leading Medicine Guide dowiedziała się podczas rozmowy ze specjalistą w dziedzinie neuroonkologii, dr. med. Siedem Kebirem.
„Glejak wielopostaciowy powstaje z komórek glejowych. Są to komórki podporowe w mózgu, które normalnie odżywiają i chronią komórki nerwowe. W pewnym momencie jedna z tych komórek zaczyna się dzielić w sposób niekontrolowany – w zdecydowanej większości przypadków nie wiadomo dlaczego. Guz występuje głównie w dużych półkulach mózgowych, najczęściej w płacie czołowym i skroniowym.
W około 90 procentach przypadków pojawia się bez rozpoznawalnego stadium wstępnego. W pozostałych 10 procentach powoli rosnący guz wstępny uległ zmianie w ciągu miesięcy lub lat. Od wystąpienia pierwszych dolegliwości do postawienia diagnozy mija zazwyczaj tylko trzy do sześciu tygodni. Częstymi pierwszymi objawami są pierwszy napad padaczkowy, nagłe zaburzenia mowy, nietypowe bóle głowy lub osłabienie połowy ciała.
W badaniu MRI widoczna jest wówczas masa o jasnych brzegach i ciemnym centrum. Jedynym potwierdzonym czynnikiem ryzyka jest wcześniejsza radioterapia głowy. Promieniowanie telefonów komórkowych, dieta, stres i toksyny środowiskowe nie zostały potwierdzone jako czynniki wywołujące, pomimo dziesięcioleci badań. „Glejak wielopostaciowy nie jest skutkiem niewłaściwego postępowania” – stwierdza dr Kebir na początku naszej rozmowy.
Charakterystyczne jest to, że glejoblastoma nie rośnie jako guz o wyraźnych granicach, lecz rozprzestrzenia się w kształcie palców w otaczającą tkankę mózgową. W ten sposób infiltruje obszary ważne funkcjonalnie i sprawia, że całkowite chirurgiczne usunięcie jest praktycznie niemożliwe. Najczęściej powstaje w półkulach mózgowych, zwłaszcza w obszarach czołowych i skroniowych, ale zasadniczo może pojawić się we wszystkich obszarach mózgu.
Glejak powstaje więc w wyniku złożonego współdziałania zmian genetycznych, właściwości biologicznych komórek glejowych oraz specyficznego środowiska mózgu. To połączenie sprawia, że nowotwór jest tak agresywny, trudny do uchwycenia i stanowi wyzwanie terapeutyczne – a jednocześnie wyjaśnia, dlaczego współczesna neuroonkologia opiera się na wysoce wyspecjalizowanych, interdyscyplinarnych podejściach.
Skuteczność leczenia glejaka wielopostaciowego zależy od całego szeregu czynników biologicznych, klinicznych i terapeutycznych, które łącznie decydują o tym, jak dobrze pacjent reaguje na leczenie. Chociaż glejoblastoma należy do najbardziej agresywnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, istnieją wyraźne czynniki, które mają pozytywny lub negatywny wpływ na przebieg choroby.
„Trzy czynniki mają większe znaczenie niż wszystkie inne. Pierwszym z nich jest zakres chirurgicznego usunięcia guza. Jeśli uda się usunąć cały widoczny guz, znacznie wydłuża to czas przeżycia. Nie zawsze jest to możliwe, na przykład gdy guz znajduje się w pobliżu ważnych obszarów mózgu odpowiedzialnych za mowę lub ruch.
Drugim czynnikiem jest ogólny stan fizyczny. Mierzy się go za pomocą tzw. wskaźnika Karnofsky'ego, skali od 0 do 100. Osoby, które w znacznym stopniu są w stanie samodzielnie się o siebie troszczyć, lepiej znoszą terapię i żyją średnio dłużej – niezależnie od wieku. Trzecim czynnikiem są właściwości molekularne guza, przede wszystkim metylacja MGMT.
Więcej na ten temat poniżej. Dane dotyczące opieki pokazują również, że leczenie w wyspecjalizowanych ośrodkach z dużą liczbą przypadków prowadzi do lepszych wyników” – wyjaśnia dr Kebir.
Niektóre glejaki wielopostaciowe wcześnie rozwijają oporność, co ogranicza skuteczność standardowej terapii. Jednocześnie ważną rolę odgrywa biologia nowotworu: guzy o wysokim stopniu angiogenezy, wyraźnej hipoksji lub silnej tendencji do naciekania często gorzej reagują na leczenie. Na powodzenie terapii wpływa również ogólny stan zdrowia pacjenta.
Młodsi pacjenci z dobrym stanem neurologicznym odnoszą większe korzyści z intensywnych strategii leczenia. Choroby współistniejące, ograniczenia neurologiczne lub pogorszony stan ogólny mogą ograniczać możliwości terapeutyczne.
Leczenie glejaka wielopostaciowego oscyluje obecnie między uznanymi standardowymi procedurami a dynamicznym środowiskiem badawczym, w którym testowane są nowe, eksperymentalne podejścia. Oba obszary różnią się znacznie pod względem celów, stanu wiedzy naukowej i potencjału terapeutycznego.
Dr Kebir wyjaśnia: „Standardowa terapia składa się z trzech kolejnych etapów. Najpierw neurochirurg usuwa jak najwięcej guza. Pomaga w tym barwnik fluorescencyjny, który uwidacznia komórki nowotworowe w specjalnym świetle, oraz elektroniczny monitoring ważnych funkcji mózgu podczas operacji.
Następnie przez sześć tygodni stosuje się radioterapię przy jednoczesnym codziennym przyjmowaniu leku do chemioterapii – temozolomidu. Każda sesja radioterapii trwa tylko kilka minut. Następnie temozolomid przyjmuje się cyklicznie przez kolejne sześć miesięcy: pięć dni tabletek, a potem 23 dni przerwy. Dodatkowo stosuje się pola terapeutyczne guza – przenośne urządzenie z elektrodami na skórze głowy, które trzeba nosić co najmniej 18 godzin dziennie.
Średni wzrost przeżywalności wynosi kilka miesięcy. To, czy rekompensuje to ograniczenia w codziennym życiu, należy rozważyć indywidualnie. Podejścia eksperymentalne celowo atakują biologię nowotworu, zamiast działać szeroko. Obejmują one komórki odpornościowe przeprogramowane w laboratorium (komórki CAR-T), indywidualnie przygotowane szczepionki przeciwnowotworowe oraz leki przeciwko określonym mutacjom genetycznym w nowotworze.
Żadne z tych podejść nie zastąpiło dotychczas standardowej terapii. Są one dostępne w ramach badań klinicznych i w wyspecjalizowanych ośrodkach neuroonkologicznych”.
Innowacyjne i eksperymentalne podejścia mają na celu pokonanie ograniczeń dotychczasowej terapii. Należą do nich różne formy immunoterapii, takie jak inhibitory punktów kontrolnych, spersonalizowane szczepionki przeciwnowotworowe lub terapie komórkami CAR-T, które próbują ukierunkowanie aktywować układ odpornościowy przeciwko komórkom nowotworowym.
W badaniach klinicznych badane są również wirusy onkolityczne, które mają za zadanie zakażać i niszczyć komórki nowotworowe. Inne eksperymentalne strategie obejmują terapie celowane skierowane przeciwko konkretnym zmianom molekularnym, takim jak mutacje EGFR lub IDH, a także nowatorskie terapie skojarzone, łączące radioterapię, chemioterapię i immunoterapię. Do tego dochodzą metody miejscowe, takie jak podawanie leków do guza, mechanizmy transportowe oparte na nanotechnologii czy nowe sposoby pokonywania bariery krew-mózg.
Metylacja promotora MGMT jest w zasadzie markerem funkcjonalnym zdolności komórek nowotworowych do naprawy uszkodzeń DNA spowodowanych alkilowaniem. Białko MGMT usuwa grupy alkilowe z pozycji O6 zasady guaniny – dokładnie tam, gdzie temozolomid i inne alkilujące środki wywierają swoje działanie cytotoksyczne.
Jeśli promotor MGMT jest metylowany, gen zostaje epigenetycznie wyłączony, zdolność naprawy spada, a komórki nowotworowe są znacznie bardziej podatne na uszkodzenia DNA wywołane przez temozolomid. Klinicznie objawia się to znacznie lepszą odpowiedzią na standardową chemioterapię, dłuższymi okresami bez progresji choroby oraz wydłużonym całkowitym czasem przeżycia.
„MGMT jest enzymem naprawczym komórek nowotworowych. Odwraca on dokładnie te uszkodzenia, które powoduje temozolomid. Jeśli gen odpowiedzialny za ten enzym jest wyłączony – specjaliści mówią o „metylacji” – temozolomid może działać znacznie lepiej. Pacjenci z metylowanym MGMT żyją dłużej po postawieniu diagnozy.
W przypadku osób starszych z niemetylowanym genem MGMT i ograniczonym stanem ogólnym rozsądniejszym wyborem może być radioterapia bez chemioterapii, ponieważ dodatkowa korzyść z temozolomidu jest wówczas niewielka. IDH jest enzymem metabolicznym. Nowotwory z mutacją IDH rosną wolniej i lepiej reagują na terapię.
Od 2021 roku nie są one już klasyfikowane jako glejaki wielopostaciowe, lecz jako odrębna choroba. Dla tej grupy po raz pierwszy dostępna jest terapia celowana w postaci leku vorasidenib, który w badaniu INDIGO znacznie opóźnił postęp choroby. Zdecydowana większość glejaków wielopostaciowych ma typ dziki IDH, czyli nie ma tej mutacji, a co za tym idzie, ma gorsze rokowania. Standardowa terapia jest dostosowana do tej grupy” – wyjaśnia dr Kebir.
Podsumowując, oba markery w niezwykły sposób się uzupełniają: metylacja MGMT dostarcza informacji prognostycznych – wskazuje, jak dobrze guz zareaguje na określoną terapię. Status IDH dostarcza informacji prognostycznych i biologicznych – określa, z jakim rodzajem nowotworu mamy do czynienia.
W praktyce klinicznej informacje te mają wpływ na niemal każdą decyzję terapeutyczną: od kwestii intensywności leczenia, poprzez wybór chemioterapii, aż po ocenę, które opcje badań klinicznych są sensowne. Pomagają one lekarzom w bardziej realistycznym informowaniu pacjentów o szansach i ryzyku oraz umożliwiają coraz bardziej precyzyjne, spersonalizowane planowanie terapii, wykraczające daleko poza samą diagnozę histologiczną.
Ścisłe powiązanie neuroonkologii, neurochirurgii i radioterapii w przypadku glejaka wielopostaciowego nie jest jedynie zaletą organizacyjną, ale prawdziwym biologicznym czynnikiem: decyduje o tym, jak całkowicie można usunąć nowotwór, jak precyzyjnie zaplanować radioterapię, jak skuteczne są terapie systemowe i jak szybko reaguje się na powikłania.
Glejak wielopostaciowy jest bardzo złożonym, naciekającym nowotworem – i właśnie dlatego potrzebny jest zespół, który wnosi swoje perspektywy nie kolejno, ale jednocześnie.
„Żadna dziedzina sama w sobie nie jest w stanie optymalnie leczyć glejaka wielopostaciowego. Neurochirurgia operuje, radioterapia naświetla, neuroonkologia kieruje chemioterapią i koordynuje cały plan. Do tego dochodzą neuroradiolodzy, specjaliści medycyny nuklearnej do oceny MRI i PET oraz neuropatolodzy do analizy tkanek. Współpraca jest organizowana podczas konferencji dotyczących nowotworów.
Wszyscy specjaliści z różnych dziedzin spotykają się przy jednym stole i wspólnie ustalają kolejny krok w leczeniu – po operacji, podczas każdej wizyty kontrolnej, w przypadku nawrotu choroby. Głównym punktem kontaktowym na co dzień jest zazwyczaj neuroonkolog. Uzyskanie drugiej opinii w specjalistycznym ośrodku jest możliwe w każdej chwili i nie jest dowodem braku zaufania do dotychczasowych lekarzy prowadzących” – podkreśla dr Kebir.
Często niedocenianą zaletą tej współpracy jest szybkość działania. Glejak wielopostaciowy nie pozostawia czasu na opóźnienia. Gdy wszystkie dyscypliny ściśle ze sobą współpracują, znacznie skracają się odstępy czasu między operacją, radioterapią i chemioterapią.
Wiele nowoczesnych metod terapeutycznych – immunoterapie, szczepionki, terapie celowane, pola terapeutyczne nowotworów – można sensownie zastosować tylko wtedy, gdy chirurgia, radioterapia i terapia systemowa są ściśle skoordynowane. Badania kliniczne wymagają precyzyjnych kryteriów włączenia, charakterystyki molekularnej i jasnych procedur pooperacyjnych. Bez zgranego zespołu opcje te nie byłyby w ogóle dostępne dla wielu pacjentów.
Współpraca interdyscyplinarna przekształca leczenie czysto sekwencyjne w strategiczną terapię całościową. Gwarantuje ona, że każda decyzja jest podejmowana w kontekście pozostałych, że markery biologiczne są wykorzystywane w sposób sensowny oraz że pacjenci otrzymują nie tylko leczenie, ale przemyślaną, spójną koncepcję terapeutyczną.
Jeśli przyjrzeć się temu, co obecnie uważa się za „obiecujące” w przypadku glejaka wielopostaciowego, to są to nie tyle pojedyncze cudowne leki, co całe strategie, które próbują przełamać blokadę immunologiczną tego nowotworu i wykorzystać jednocześnie kilka punktów ataku.
„W terapii komórkami CAR-T komórki odpornościowe organizmu są modyfikowane genetycznie w laboratorium w taki sposób, aby mogły rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworowe. U niektórych pacjentów zaawansowane nowotwory tymczasowo całkowicie ustąpiły. Trudność polega na tym, że nowotwór nieustannie zmienia swoją powierzchnię, przez co komórki odpornościowe tracą swój cel.
Dlatego nowsze podejścia atakują jednocześnie kilka struktur docelowych. W przypadku spersonalizowanych szczepionek przeciwnowotworowych sekwencjonuje się genom nowotworu w celu znalezienia indywidualnych słabych punktów. Na tej podstawie powstaje szczepionka dostosowana do potrzeb pacjenta. Wczesne badania wykazują mierzalne odpowiedzi immunologiczne, jednak nie jest jeszcze jasne, czy wydłużają one czas przeżycia.
Inhibitory punktów kontrolnych, które w przypadku raka skóry i raka płuc działają częściowo spektakularnie, zawiodły w przypadku glejaka wielopostaciowego jako terapia pojedyncza. Nowotwór zbyt silnie osłabia układ odpornościowy w swoim otoczeniu. Są one nadal testowane w połączeniu z innymi immunoterapiami. W badaniu INDIGO przedasidenib wykazał wyraźną przewagę w przypadku nowotworów mózgu z mutacją IDH.
„Nie dotyczy to klasycznego glejaka wielopostaciowego, ale wskazuje kierunek: odejście od terapii pojedynczej na rzecz leczenia dostosowanego molekularnie” – stwierdza dr Kebir.
Wyłaniają się zatem trzy szczególnie obiecujące kierunki: specjalistyczne immunoterapie, takie jak komórki CAR-T i szczepionki przeciwnowotworowe, wirusy onkolityczne oraz inteligentne terapie skojarzone, łączące radioterapię, immunomodulację i leki celowane. Decydujące znaczenie ma tu nie tyle pojedynczy lek, co zdolność do celowej zmiany złożonego, immunosupresyjnego środowiska glejaka wielopostaciowego oraz precyzyjnego dostosowania terapii do biologii danego nowotworu.
Na jakość życia osób z glejakiem wielopostaciowym można faktycznie wpłynąć znacznie bardziej podczas intensywnych faz terapii, niż się wydaje na pierwszy rzut oka.
Jakość życia zależy od wielu drobnych czynników: wczesnego rozpoznania objawów, ukierunkowanego leczenia, wzmocnienia stabilności poznawczej i emocjonalnej, odpowiednio dawkowanego ruchu oraz odciążenia bliskich. Gdy wsparcie medyczne, terapeutyczne i społeczne wzajemnie się uzupełnia i jest jasno komunikowane, osoby dotknięte chorobą odzyskują w zauważalny sposób orientację, energię i poczucie sprawczości.
„Najczęstszym i często najbardziej uciążliwym problemem jest zmęczenie spowodowane nowotworem, zwane w języku fachowym fatigą. Różni się ono zasadniczo od zwykłego zmęczenia i nie ustępuje po śnie. To, co naprawdę pomaga, to 20–30 minut umiarkowanej aktywności fizycznej dziennie oraz świadoma organizacja dnia z ustalonymi przerwami. Zaburzenia koncentracji i pamięci dotykają większość osób dotkniętych chorobą. Badanie neuropsychologiczne pozwala ustalić, które obszary są ograniczone. Ukierunkowany trening wyraźnie poprawia zdolność do radzenia sobie w życiu codziennym. Lęk i przygnębienie w przypadku tej diagnozy nie są oznaką słabości, ale oczekiwaną reakcją.
Psychoonkolodzy specjalizują się w towarzyszeniu pacjentom właśnie w tej sytuacji. Dotyczy to również bliskich. Medycyna paliatywna jest często źle rozumiana. Wczesna opieka paliatywna nie oznacza, że nie ma już nadziei. Oznacza ona lepsze leczenie bólu, lepszą kontrolę objawów oraz profesjonalne wsparcie przy podejmowaniu trudnych decyzji.
Badania pokazują, że pacjenci objęci wczesną opieką paliatywną czują się lepiej, a niektórzy nawet żyją dłużej. Wniosek o rehabilitację, legitymację osoby niepełnosprawnej, stopień opieki i pomoc domową można zorganizować wcześnie za pośrednictwem klinicznej służby socjalnej. „Fizjoterapia, ergoterapia i logopedia powinny być częścią planu leczenia od samego początku” – wyjaśnia dr Kebir, i tym samym kończymy naszą rozmowę.
Serdecznie dziękujemy, panie dr Kebir, za te budujące informacje na temat leczenia podstępnego glejaka wielopostaciowego!
- Kierownik Klinicznej Neuroonkologii w Szpitalu Uniwersyteckim w Essen; uznany ekspert w dziedzinie nowotworów OUN
- Szerokie spektrum: m.in. glejaki, glejaki wielopostaciowe, oponiaki, guzy przysadki, chłoniaki OUN, przerzuty do mózgu
- Ścisła współpraca z neurochirurgią i WTZ w celu zapewnienia wysoce specjalistycznych, interdyscyplinarnych terapii
- Dostęp do najnowocześniejszych technologii neurochirurgicznych (mikroskopia fluorescencyjna, neuronawigacja, obrazowanie śródoperacyjne)
- Dodatkowe kwalifikacje w zakresie intensywnej terapii i farmakoterapii nowotworów; wszechstronna wiedza specjalistyczna w zakresie terapii systemowych
- Silny nacisk na spersonalizowane, oparte na dowodach naukowych leczenie oraz empatyczną, skoncentrowaną na pacjencie opiekę
