Neurofibromatoza – neurofibromatoza typu 1 (NF1) jako rzadka choroba genetyczna przebiegająca z powstawaniem nowotworów

Neurofibromatoza to rzadka choroba genetyczna, w której dochodzi do powstawania guzków, zazwyczaj łagodnych, wzdłuż układu nerwowego. Szczególnie często występuje neurofibromatoza typu 1, znana również jako choroba Recklinghausena, spowodowana mutacją genu NF1.

Objawy kliniczne choroby są bardzo zróżnicowane i mogą dotyczyć skóry, nerwów obwodowych, ośrodkowego układu nerwowego oraz szkieletu.

Oprócz widocznych zmian skórnych mogą wystąpić objawy neurologiczne i ograniczenia funkcjonalne, co wymaga dożywotniej opieki medycznej.

Definicja: Neurofibromatozy

Neurofibromatozy to choroby genetyczne, które albo

• są dziedziczone przez potomstwo, albo
• powstają w wyniku nowej mutacji, najczęściej podczas rozwoju komórek rozrodczych.

Do tej grupy należy również neurofibromatoza typu 1, która zalicza się do najczęstszych chorób genetycznych. Dotyka ona około jednej na 3000 do 4000 osób.

Pozostałe typy występują jednak znacznie rzadziej. W Niemczech na jedną z tych chorób cierpi około 40 000 osób.

U około 50 procent pacjentów choroba wynika ze zmiany genetycznej podczas tworzenia komórek rozrodczych. Wówczas do choroby prowadzi tak zwana mutacja linii germinalnej lub nowa mutacja. W porównaniu z innymi chorobami genetycznymi jest to bardzo wysoki odsetek.

W przypadku pozostałej połowy predyspozycje genetyczne zostały przekazane dzieciom przez rodziców.

Klasyfikacja neurofibromatozy

Do neurofibromatozy zalicza się kilka chorób. Różnią się one

• genem lub chromosomem, który uległ mutacji, oraz
• objawami.

Z klinicznego punktu widzenia istotne są w szczególności typy 1, 2 i 3.

Neurofibromatoza typu 1 (NF1)

Neurofibromatoza typu 1 znana jest również jako choroba Recklinghausena lub choroba von Recklinghausena. Choroba ta wynika ze zmian w genie NF1, który znajduje się na chromosomie 17.

Gen ten koduje białko o nazwie neurofibromina, które w komórkach wpływa na procesy regulacyjne. Jeśli regulacja komórkowa nie działa już prawidłowo, mogą na przykład powstać nowotwory.

Z częstością występowania od 1:3000 do 1:4000 NF1 należy do najczęstszych chorób genetycznych.

Klinicznie neurofibromatoza typu 1 objawia się między innymi

• plamy skórne,
• neurofibromy (łagodne nowotwory niektórych komórek nerwowych i tkanki łącznej) oraz
• guzki w tęczówce.

Neurofibromatozy powstają w wyniku błędów w genomie © Giovanni Cancemi | AdobeStock

Neurofibromatoza typu 2 (NF2)

Ta postać choroby występuje znacznie rzadziej. Nazywana jest również neurofibromatozą centralną lub obustronnym nerwiakiem słuchowym.

Około jedna osoba na 50 000 mieszkańców cierpi na NF2. Stosunek pacjentów z NF1 do pacjentów z NF2 wynosi zatem w przybliżeniu 15 do 1.

W przypadku typu 2 przyczyną choroby jest mutacja w genie NF2, który znajduje się na chromosomie 22. Dokładna rola produktu genowego, zwanego schwannominą lub merlinem, nie jest jeszcze do końca znana. Wydaje się, że może on odgrywać rolę w przekazywaniu sygnałów czynników wzrostu oraz w adhezji komórkowej (wiązaniu komórek).

Klinicznie neurofibromatoza typu 2 charakteryzuje się nowotworami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Szczególnie często występują schwannomy. Są to łagodne nowotwory osłonki nerwowej, składające się z komórek Schwanna.

Neurofibromatoza typu 3 (NF3) – schwannomatoza

Ta postać neurofibromatozy, zwana również schwannomatozą, jest również bardzo rzadką chorobą. Częstość występowania szacuje się, w zależności od badania, na około 1:25 000 do 1:70 000.

Ponieważ schwannomatoza klinicznie przypomina NF2, w praktyce czasami pojawiają się problemy z rozróżnieniem tych chorób. Dlatego też schwannomatoza jest czasami nieprawidłowo diagnozowana.

U około połowy pacjentów ze schwannomatozą stwierdzono mutacje w genie SMARCB1, który podobnie jak gen NF2 znajduje się na chromosomie 22. Jednak na temat funkcji produktu tego genu wiadomo jeszcze bardzo niewiele.

Objawy neurofibromatozy

Objawy neurofibromatozy typu 1

W przypadku typu 1 pierwsze objawy pojawiają się już w okresie niemowlęcym lub wczesnym dzieciństwie. W wieku pięciu lat choroba ujawnia się u prawie wszystkich osób posiadających zmieniony gen. Nasilenie objawów może jednak być bardzo zróżnicowane.

Na przykład już w momencie urodzenia lub krótko po nim mogą być widoczne zaburzenia pigmentacji. Ponieważ plamy te mają jasnobrązowe zabarwienie, nazywane są również plamami typu „mleczna kawa” lub „café au lait”. Na początku mają one zaledwie kilka milimetrów, ale wraz z wiekiem mogą się powiększać. Ponadto mogą pojawić się zmiany skórne bardzo podobne do piegów (tzw. lentigines). Dotyczy to przede wszystkim okolicy pach lub pachwin.

Obecność co najmniej dwóch tzw. guzków Lischa jest również objawem neurofibromatozy typu 1. Nie mają one jednak wpływu na wzrok. Guzki Lischa to małe guzki o brązowawym zabarwieniu, które pojawiają się na tęczówce oka i są również nazywane hamartomami tęczówki.

W przypadku tej choroby mogą pojawić się łagodne guzy niektórych komórek nerwowych i tkanki łącznej. Są one znane jako nerwiakowłókniaki i występują w skórze lub pod skórą oraz w każdej części ciała.

Zmiany skórne w tkance łącznej są objawem neurofibromatozy © SUWIWAT | AdobeStock

Te guzy, najczęściej guzkowe, a czasami o charakterze siatkowatym, często pojawiają się dopiero w okresie dojrzewania. Z czasem namnażają się lub powiększają. Chociaż są to zmiany łagodne, w niektórych przypadkach mogą przekształcić się w nowotwory złośliwe.

Guzy mogą również tworzyć się na nerwie wzrokowym. Nazywa się je glejakami nerwu wzrokowego, które mogą powodować zaburzenia widzenia.

Kolejną wskazówką co do choroby są typowe zmiany w kościach. Należy do nich na przykład wada rozwojowa kości za oczodołem (tzw. dysplazja kości klinowej). Często objawia się ona wysuniętym, a rzadziej przesuniętym w dół okiem.

Możliwe jest również przerzedzenie długich kości rurkowych. Na przykład nieprawidłowe ułożenie kości piszczelowej, czyli nadmierne skrzywienie podudzia. W okolicy kręgosłupa mogą ponadto wystąpić skrzywienia (skolioza).

Do objawów stosunkowo często zalicza się również zaburzenia uczenia się, wydajności i zachowania, a także choroby układu krążenia. Można również zaobserwować nieco wolniejszy wzrost ciała przy szybszym wzroście głowy. Czasami towarzyszą temu bóle głowy lub wymioty.

Objawy neurofibromatozy typu 2

Objawy typu 2 pojawiają się zazwyczaj znacznie później. Różnią się one również w znacznym stopniu od objawów typu 1. Na przykład plamy typu café-au-lait albo w ogóle nie występują, albo występują w znacznie mniejszej ilości.

Natomiast bardzo często występują guzy w układzie nerwowym, zwłaszcza w mózgu, na nerwach czaszkowych i w kręgosłupie. Prawie u wszystkich pacjentów rozwijają się nerwiaki słuchowe, czyli guzy na prawym i lewym nerwie słuchowym.

W przypadku typu 2, z powodu nowotworów, typowo występują następujące objawy:

• początkowo problemy ze słuchem, a także szumy uszne lub zawroty głowy,
• czasami również zaburzenia neurologiczne (na przykład zaburzenia czucia, bóle rąk i nóg, porażenia) lub
• zaburzenia widzenia.

Ponadto mogą pojawić się łagodne nowotwory skóry i zmiany w obrębie oczu (na przykład zez lub zmętnienie soczewki).

Objawy neurofibromatozy typu 3 – schwannomatozy

Pierwsze objawy pojawiają się zazwyczaj między drugą a czwartą dekadą życia. Najczęstszym objawem NF3 jest ból. Jest on związany z wielkością, liczbą i lokalizacją guzów.

Schwannomy występują głównie na nerwach obwodowych i rdzeniowych, a tylko w około pięciu procentach przypadków powstają oponiaki (nowotwory wywodzące się z opon mózgowych). Czasami obserwuje się również przerosty tkankowe i osłabienie mięśni, ale nie występują zmiany skórne ani nowotwory skóry.

Diagnoza neurofibromatozy

Diagnoza neurofibromatozy typu 1

Diagnozę NF1 można zazwyczaj postawić już na podstawie typowych objawów.

Zmiany szkieletowe można ocenić za pomocą badania rentgenowskiego. W przypadku bólów głowy lub wymiotów przy przyspieszonym wzroście głowy należy wykonać tomografię komputerową (TK) lub rezonans magnetyczny (MR). MR stosuje się również do diagnozowania nowotworów. Okulista powinien badać osoby dotknięte chorobą co najmniej raz w roku pod kątem zaburzeń widzenia.

Tomografia komputerowa jest pomocna w badaniu mózgu w przypadku podejrzenia neurofibromatozy © Werner | AdobeStock

Plamy typu café-au-lait są często pierwszą cechą wskazującą na NF1. Ponieważ inne cechy często pojawiają się dopiero później, ostateczną diagnozę można często potwierdzić dopiero po latach. Dlatego bardzo ważne są regularne kontrole.

Diagnozę można postawić dopiero wtedy, gdy występują co najmniej dwa z siedmiu poniższych objawów:

• Sześć lub więcej plam typu café-au-lait
• Pigmentacja przypominająca piegi w okolicy pach i/lub pachwin
• Dwa lub więcej nerwiakowłókniaków
• Dwa lub więcej guzków Lischa
• Zmiany w szkielecie
• Glejak nerwu wzrokowego
• Krewny pierwszego stopnia (rodzic lub rodzeństwo), u którego zdiagnozowano NF1 zgodnie z tymi kryteriami

Diagnoza neurofibromatozy typu 2

Diagnozę NF2 można postawić na podstawie

• badania fizykalne,
• audiologiczne (takie jak badania słuchu, rejestracja potencjałów wywołanych akustycznie, czyli określonych fal mózgowych),
• neurologiczne (na przykład określenie prędkości przewodzenia nerwowego) oraz
• badania obrazowe (MRI, CT)

. Co roku należy również przeprowadzać kontrolę okulistyczną.

Można przy tym opierać się na następujących kryteriach:

• guz (schwannoma) na jednym lub obu nerwach słuchowych
• Inne guzy (mózgu), takie jak nerwiakowłókniaki, glejaki, oponiaki
• Powikłania neurologiczne i inne, takie jak na przykład obustronna utrata słuchu, porażenie nerwu twarzowego (paraliż nerwu twarzowego), guzy podskórne, zmętnienie soczewki (zaćma)

Diagnoza neurofibromatozy typu 3 – schwannomatozy

Podobnie jak w przypadku pozostałych dwóch typów, stosuje się badania fizykalne, audiologiczne, neurologiczne, okulistyczne i obrazowe. W tym przypadku rozróżnienie na podstawie obrazu klinicznego jest trudne, zwłaszcza w odniesieniu do NF2. Przy diagnozie bierze się pod uwagę następujące kryteria:

• Co najmniej dwa schwannomy, które nie znajdują się w skórze.
• Brak nerwiaka słuchowego.
• Krewni pierwszego stopnia cierpią na schwannomatozę.

W przypadku wszystkich postaci neurofibromatozy osoby dotknięte chorobą powinny regularnie zgłaszać się do lekarza. Tylko w ten sposób można w porę wykryć pogorszenie stanu zdrowia i pojawienie się nowotworów złośliwych.

W niektórych sytuacjach wskazane może być również wykonanie badań genetycznych.

Leczenie neurofibromatozy

Neurofibromatozy nie da się wyleczyć. Leczenie może więc polegać jedynie na łagodzeniu objawów i zapobieganiu pogorszeniu stanu zdrowia.

Na przykład nerwiakowłókniaki można usunąć chirurgicznie. Jest to wskazane przede wszystkim wtedy, gdy powodują one ból lub ulegają złośliwym zmianom.

Nowotwory w mózgu często nie są usuwane chirurgicznie. Dlatego lekarz, w porozumieniu z pacjentem, podejmuje decyzję, czy należy zastosować radioterapię w dotkniętym obszarze.

W przypadku glejaka nerwu wzrokowego, w zależności od wyników badań,

• zastosować operację,
• radioterapię lub
• chemioterapię

. Jednak wiele guzów nerwu wzrokowego nie powoduje dolegliwości, więc leczenie nie jest konieczne.

Dysplazja kości klinowej zazwyczaj nie wymaga leczenia. Wadę tę można jednak skorygować za pomocą operacji plastycznych.

Skoliozę w łagodniejszych przypadkach można leczyć za pomocą gorsetu, a w ciężkich przypadkach operacyjnie.

W przypadku opóźnień w rozwoju fizycznym i psychicznym można zastosować specjalne ćwiczenia.

Nie wymagają leczenia

• Plamy typu café au lait,
• guzki Lischa oraz
• przebarwienia przypominające piegi.

Leczenie guzów mózgu i nerwów w przypadku neurofibromatozy typu 2 odbywa się zazwyczaj chirurgicznie, rzadziej za pomocą radioterapii. Jednak operację odkłada się tak długo, jak jest to medycznie uzasadnione, ponieważ zabieg na nerwach zawsze wiąże się ze zwiększonym ryzykiem. Zawsze należy rozważyć korzyści i ryzyko.

Bóle nerwowe w neurofibromatozie typu 3 są leczone lekami, takimi jak

• gabapentyna i pregabalina,
• a częściowo także za pomocą leków przeciwdepresyjnych

. Skuteczne okazały się również substancje stabilizujące nastrój, takie jak lamotrygin lub kwas walproinowy.

Można również podjąć próbę chirurgicznego usunięcia guzów uciskających nerwy. Ze względu na podwyższone ryzyko konieczne jest jednak duże doświadczenie chirurga.

Rokowanie w przypadku neurofibromatozy

Pacjenci z neurofibromatozą typu 1 muszą być regularnie kontrolowani, ponieważ

• nie można przewidzieć przebiegu choroby,
• stopień nasilenia objawów jest bardzo zróżnicowany oraz
• istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.

Rozwój poważnych powikłań, takich jak zmiany na twarzy lub nogach, obserwowano dotychczas tylko w pierwszych latach życia. Ogólnie rzecz biorąc, występują one bardzo rzadko. Jest również bardzo mało prawdopodobne, aby u wszystkich chorych wystąpiły wszystkie powikłania.

Ogólnie rzecz biorąc, wielu pacjentów z neurofibromatozą może jednak prowadzić w dużej mierze normalne życie. U pewnej części pacjentów oczekiwana długość życia jest jednak skrócona.

Zależy to jednak przede wszystkim od przebiegu choroby i skuteczności leczenia poszczególnych objawów.

Często zadawane pytania dotyczące neurofibromatozy

Czym jest neurofibromatoza?

Neurofibromatoza to rzadka choroba genetyczna, w której powstają łagodne, a rzadziej złośliwe guzy układu nerwowego. Należy do grupy neurofibromatoz i dotyka skóry, nerwów oraz innych układów narządów.

Czym różni się neurofibromatoza typu 1 od typu 2?

Neurofibromatoza typu 1 charakteryzuje się obecnością nerwiakowłókniaków, plam café-au-lait i guzków Lischa, podczas gdy w przypadku neurofibromatozy typu 2 występują przede wszystkim schwannomy układu nerwowego. NF1 występuje znacznie częściej niż NF2.

Jakie objawy występują w przypadku NF1?

Typowymi objawami neurofibromatozy typu 1 są plamy typu café-au-lait, nerwiakowłókniaki skórne i splotowe, dolegliwości neurologiczne oraz zmiany szkieletowe, takie jak skolioza. Nasilenie objawów jest bardzo zróżnicowane klinicznie.

Czy neurofibromatoza jest dziedziczna?

Tak, choroba ta jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Jednak u około połowy pacjentów z NF1 choroba rozwija się w wyniku nowej mutacji bez obciążenia rodzinnego.

Jak diagnozuje się neurofibromatozę?

Diagnoza jest stawiana klinicznie na podstawie określonych kryteriów i uzupełniana badaniami genetycznymi. Badania obrazowe i kontrole neurologiczne są ważne dla monitorowania przebiegu choroby u pacjentów z neurofibromatozą.