Spinal Muskül Atrofi (SMA): Tedavi, belirtiler ve spinal muskül atrofisi hastalığı konusunda uzmanlar

Spinal kas atrofisi (SMA), uluslararası literatürde spinal muscular atrophy olarak da adlandırılır ve kalıtsal nöromüsküler hastalıklar arasında yer alır. Hastalık otozomal resesif kalıtım yoluyla geçer ve çocukluk çağında ciddi motor kısıtlılığın en sık görülen genetik nedenlerinden biridir.

Yaklaşık her 6.000 yenidoğandan biri spinal kas atrofisine yakalanırken, yaklaşık her 35 ila 40 kişiden biri bu mutasyona uğramış genin taşıyıcısıdır.

Spinal müsküler atrofinin nedeni çoğunlukla 5. kromozomdaki SMN1 genindeki bir mutasyondur.

Bu gen bozukluğunda SMN proteini yetersiz miktarda üretilir. Bu protein, motor sinir hücrelerinin hayatta kalması için vazgeçilmezdir. Bu protein eksik olduğunda, omurilikteki sinir hücreleri yavaş yavaş ölür. Bu nedenle sinyaller kaslara artık yeterince iletilemez.

Her iki ebeveyn de mutasyona uğramış genin taşıyıcısıysa, çocuğun SMA'ya yakalanma riski %25'tir. Ebeveynlerin kendileri, sağlıklı bir gen kopyasına da sahip oldukları için genellikle herhangi bir şikayet göstermezler.

Klasik proksimal SMA, spinal kas atrofisinin en yaygın şeklidir. Bunun yanı sıra, neden, seyir ve etkilenen kas grupları açısından farklılık gösteren distal spinal kas atrofisi veya bulbospinal kas atrofisi gibi daha nadir görülen varyantlar da mevcuttur.

Doktorlar, ilk semptomların ortaya çıktığı yaşa ve hastalığın ciddiyetine bağlı olarak SMA’nın farklı türlerini ayırt ederler.

Bunlar arasında şunlar yer alır: SMA Tip 0, SMA Tip I veya Tip 1, SMA Tip II, SMA Tip III ve SMA Tip IV. Ayrıca, farklı sınıflandırmalara atıfta bulunan Tip 2, Tip 4, SMA Tip 3 veya SMA Tip 3 ve 4 gibi adlandırmalar da bulunmaktadır. 

SMA’nın en ağır türü, infantil spinal kas atrofisidir; bu, Tip 1 kas atrofisi veya Tip I kas atrofisi olarak da adlandırılır.

SMA tiplerinin sınıflandırılması, ileri tanı, tedavi seçimi, hastalığın seyrinin değerlendirilmesi ve yaşam beklentisinin belirlenmesinde temel oluşturur.

Spinal kas atrofisinde omurilikteki motor ön boynuz hücrelerinde bir azalma meydana gelir. Omurilikteki bu hücreler artık işlevini yerine getiremediğinde, kaslar da düzgün çalışmaz. Bu durum ilerleyici kas güçsüzlüğüne ve kas erimesine yol açar.

Spinal kas atrofisinin nedeni, çoğu durumda 5. kromozomdaki SMN1 geninde meydana gelen genetik bir değişikliktir. Bu tip, 5q ile ilişkili spinal kas atrofisi olarak da adlandırılır ve tüm vaka sayısının büyük çoğunluğunu oluşturur. Kalıtsal SMA, otozomal resesif olarak kalıtsal olarak geçer. Bu, bir çocuğun hastalığa yakalanabilmesi için hem annesinden hem de babasından mutasyona uğramış geni miras alması gerektiği anlamına gelir.

SMN1 geni, SMN proteininin oluşumundan sorumludur. Bu protein, omurilikteki motor sinir hücrelerinin hayatta kalması için belirleyici bir rol oynar. Gende bir değişiklik varsa, yeterli miktarda işlevsel protein üretilemez. Bu nedenle omurilikteki sinir hücreleri yavaş yavaş ölür. Sonuç olarak, sinir sistemi ile kaslar arasındaki sinyallerin iletimi artık yeterince gerçekleşmez. Hastalığın ilerlemesiyle birlikte kas güçsüzlüğü, kas atrofisi ve hareket kısıtlılığı artar.

Genetik neden doğumdan itibaren mevcut olsa da, hastalığın ciddiyeti ve başlangıç zamanı önemli ölçüde farklılık gösterir. Bunun nedenlerinden biri, mevcut SMN2 gen kopyalarının sayısıdır. Bu gen, eksik protein üretiminin bir kısmını telafi edebilir. SMN2 kopyaları ne kadar fazla olursa, hastalık seyri genellikle o kadar olumludur. Bununla birlikte, hastalığın bireysel seyri yalnızca genetik faktörlere dayanarak kesin olarak tahmin edilemez.

Spinal müsküler atrofi nadir görülen hastalıklar arasında yer alır; ancak taşıyıcılar genel nüfusta nispeten yaygındır. Yaklaşık her 35-40 kişiden biri, kendisinde herhangi bir belirti görülmeden sorumlu gende bir mutasyona sahiptir. Ancak her iki ebeveyn de taşıyıcıysa ve her ikisi de mutasyona uğramış geni çocuğuna aktarıyorsa, SMA'lı bir çocuk doğabilir.

Son yıllarda araştırmalar önemli ilerlemeler kaydetmiştir. Araştırma ve tedaviden elde edilen yeni bilgiler, hastalığın daha iyi anlaşılmasına ve daha hedefli tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkıda bulunmuştur. Günümüzde, ilaç tedavilerinin yanı sıra spinal kas atrofisi için gen tedavisi gibi modern yaklaşımlar da mevcuttur. Bunun yanı sıra, Alman Kas Hastaları Derneği (Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke e.V.) ve Nöropediatri Derneği gibi uzman dernekler, bakımla ilgili öneriler üzerinde yoğun bir şekilde çalışmakta ve 5q ile ilişkili SMA tedavisinin bilimsel gelişimini takip etmektedir.

Spinal kas atrofisinin tedavisi, ideal olarak mümkün olduğunca erken başlamalıdır; çünkü bir kez kaybedilen motor sinir hücreleri geri kazanılamaz. Bu nedenle yenidoğan taraması giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Spinal kas atrofisi teşhis edildiğinde, SMA tedavisi genellikle belirgin şikayetler ortaya çıkmadan önce başlatılabilir. Bu sayede motor gelişimi olumlu yönde etkileme ve hastalığın seyrini olumlu yönde değiştirme şansı artar.

Spinal kas atrofisinin en önemli belirtisi, ilerleyen kas güçsüzlüğüdür. SMA tipine bağlı olarak, belirtiler doğumdan önce, bebeklik döneminde, çocukluk döneminde veya ancak yetişkinlikten sonra ortaya çıkabilir.

Tüm tiplerin ortak özelliği, sinir hücrelerinin kaybı nedeniyle motor becerilerin giderek bozulmasıdır. Ancak hastalığın şiddeti ve yaşam beklentisi tiplere göre önemli ölçüde farklılık gösterir.

Spinal kas atrofisinin farklı tipleri, öncelikle hastalığın başlangıç yaşı bakımından birbirinden ayrılır:

• SMA Tip I

SMA hastalarının yüzde 50 ila 60'ı, infantil spinal kas atrofisi olarak da adlandırılan SMA Tip I'den muzdariptir. İlk belirtiler, yaşamın ilk haftalarında ortaya çıkar. Çocuklar genellikle başlarını kaldıramazlar ve hiçbir zaman kendi başlarına oturamazlar. Çoğu, tedavi görmezlerse ilk yaşlarında veya 2. yaşından önce hayatını kaybeder. Bunun nedeni solunum kaslarının yetmezliğidir. Genellikle doğumdan hemen sonra solunum desteğine ihtiyaç duyarlar.

• SMA Tip II

Ara formda (SMA Tip II) hastalığın başlangıcı daha geç olur. Çocuklar kendi başlarına oturmayı öğrenirler, ancak yürüyemezler. Çoğu durumda doktorlar tanıyı ikinci yaşın başında koyarlar.

• SMA Tip III

Juvenil formda (SMA Tip III) olan çocuklar, kas atrofisinde çok değişken bir tablo sergilerler. İlk başta serbestçe yürümeyi öğrenirler, ancak motor becerilerinin bir kısmını tekrar kaybederler. Seyrin çok değişken olması nedeniyle uzmanlar, juvenil formu şu anda 2 alt gruba ayırmaktadır: Semptomların 3. yaşından önce başladığı Tip IIIa ve semptomların ancak 3. yaşından sonra başladığı Tip IIIb.

• SMA Tip IV

SMA Tip IV veya Tip 4, ancak yetişkinlik döneminde ortaya çıkar ve en hafif seyre sahip tip olarak kabul edilir. Belirtiler yavaşça gelişir ve çoğunlukla hafif ila orta derecede kas güçsüzlüğünden oluşur; bu durum özellikle gövdeye yakın kasları etkiler. Kaslar çok yavaş bir şekilde zayıflar, bu nedenle birçok hasta on yıllar boyunca bağımsız hareket kabiliyetini korur.

Tüm SMA tiplerinin ortak belirtileri

SMA'nın hangi türü olursa olsun, artan kas güçsüzlüğü, kas atrofisi ve hareket kabiliyetinde kısıtlanma ön plandadır. Buna karşın zihinsel gelişim genellikle etkilenmez.

Hastalığın ilerlemesiyle birlikte başka şikayetler de ortaya çıkabilir. Bunlar arasında oturma, ayakta durma veya yürüme zorlukları, yutma fonksiyonunda kısıtlanma ve solunum kaslarının etkilenmesi nedeniyle solunum sorunları sayılabilir. İlk belirtiler ne kadar erken ortaya çıkarsa, hastalığın ilerleyen seyri de genellikle o kadar ağır olur.

Günümüzde spinal kas atrofisinin tedavisi, birçok hastanın prognozunu iyileştirmiştir; özellikle tedavinin erken başlanması durumunda, SMA hastaları daha önce genellikle ulaşılamayan motor becerileri geliştirebilir veya daha uzun süre koruyabilirler.

Spinal kas atrofisinin teşhisi genellikle bir bebek veya küçük çocuğun yaşına uygun gelişim aşamalarına ulaşamaması veya daha önce kazanılmış becerilerinde gerileme görülmesi durumunda başlar. Daha büyük çocuklarda veya yetişkinlerde de artan kas güçsüzlüğü ve motor kısıtlılıklar, SMA şüphesini doğurabilir.

İlk ipucu genellikle fizik muayeneden elde edilir. Özellikle SMA Tip I ve SMA Tip II’de, kas reflekslerinde azalma veya yokluk göze çarpar. Buna ek olarak, dilde hafif bir titreme gözlemlenebilir. Kaslar gevşek görünürken, duyu yetisi genellikle korunur.

Teşhisi kesinleştirmek için daha sonra genetik bir inceleme yapılır. Bu inceleme sırasında SMN1 geninde bir değişiklik olup olmadığı kontrol edilir. Bu genetik test günümüzde altın standart olarak kabul edilir ve çoğu durumda teşhisi kesin olarak doğrulayabilir.

Buna ek olarak, SMN2 gen kopyalarının sayısını belirlemek için başka genetik testler de yapılabilir. Bu test, hastalığın beklenen ciddiyet derecesi hakkında ipucu sağlar, ancak bireysel bir değerlendirme yerine geçmez.

Spinal kas atrofisi teşhisi konulursa, tedaviye mümkün olduğunca gecikmeden başlanmalıdır. Bu nedenle Almanya’da yenidoğan taraması kapsamı genişletilmiştir. Böylece hastalık, klinik belirtiler ortaya çıkmadan önce sıklıkla tespit edilebilmektedir. Tedaviye erken başlanması, motor gelişimin daha olumlu seyretme şansını kanıtlanmış şekilde artırır.

Genetik incelemenin yanı sıra, yaşa ve şikayetlere bağlı olarak başka tetkikler de yararlı olabilir. Bunlar arasında örneğin akciğer fonksiyonlarının değerlendirilmesi, yutma fonksiyonu incelemeleri ve omurga veya eklemlerdeki olası bozuklukları erken aşamada tespit etmek amacıyla yapılan düzenli ortopedik kontroller yer alır.

Çocuk nörologları, nörologlar, ortopedistler ve diğer uzmanlık dalları arasındaki sıkı işbirliği, optimal bakımın temelini oluşturur. Erken teşhis ve tedavi, tedavinin her bir hastanın hastalık seyrine göre bireysel olarak uyarlanmasını mümkün kılar.

Temmuz 2017'den beri, hastalığın nedenini tedavi eden bir aktif madde onaylanmıştır. Bu aktif maddenin adı Nusinersen'dir. Nusinersen, gen kusurunu büyük ölçüde telafi eder. Böylelikle omurilik hücreleri, işlevsel bir SMN proteini üretebilir hale gelir.

Bu tedavinin dezavantajı, doktorların ilacı sadece omurilik sıvısı yoluyla verebilmeleridir. Bunun için lomber ponksiyon yapılması gerekir.

Klinik çalışmalar, Nusinersen kullanımının motor becerileri önemli ölçüde geliştirdiğini ve tedavinin ilk şikayetlerin ortaya çıkmasından önce veya hemen sonra başlanması durumunda hayatta kalma süresi ve yaşam kalitesi üzerinde de olumlu bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir.

Nusinersen, bebeklerin ve küçük çocukların oturmasını, emeklemesini, ayakta durmasını ve yürümesini sağlar. Daha önce – Nusinersen olmadan – bu çocuklar ya hayatını kaybetmiş ya da hiçbir zaman kendi başlarına hareket edememiş olacaktı. Yeni ilaç, SMA hastalarına ve ailelerine umut vermektedir.

Daha önce SMA hastalarının tedavisi sadece semptomatik olarak mümkün olabiliyordu. Özellikle erken tip SMA’da hayatta kalmak ancak sürekli solunum desteği ile mümkün oluyordu. 

SMA tedavisi konusunda uzmanlar şunlardır:

• Çocuk nörologları 
• Akciğer hastalıkları uzmanları, 
• Gastrointestinal sorunlar uzmanları 
• Ortopedistler

Tedavi, öncelikle fizyoterapi ve solunum terapisini içerir. Ayrıca, doktorlar yardımcı cihazların kullanımını sürekli olarak yeniden ayarlamalıdır. Uluslararası bir uzman grubu, spinal kas atrofisi tedavi standartlarına ilişkin ayrıntılı bir kılavuz hazırlamıştır (www.treat-nmd.de).

Günümüzde Nusinersen'in yanı sıra başka tedavi seçenekleri de mevcuttur; bunlara oral ilaçlar ve seçilmiş hastalarda uygulanabilen spinal musküler atrofi gen tedavisi dahildir. SMA için hangi tedavinin uygun olduğu, yaş, hastalığın seyri ve bireysel koşullara bağlıdır.

Spinal musküler atrofide hastalığın seyri ve yaşam beklentisi, çocukların hangi tipte hastalığa yakalandıklarına büyük ölçüde bağlıdır:

• Şimdiye kadar, SMA Tip I'li çocukların çoğunun yaşam beklentisi kısaydı (aylar – 2 yıl). 
• SMA Tip II'li çocuklar ise – ciddi engellere rağmen – yetişkinlik çağına kadar yaşayabilmekteydi. 
• SMA Tip III’te yaşam beklentisi genellikle normaldir, ancak kas güçsüzlüğünün seyrine bağlıdır.

Yetişkinliğe ulaşıldığında hastalık ilerlemeye devam eder, ancak genellikle daha yavaş bir seyir izler @ sofiko14 /AdobeStock

Şu ana kadar doktorlar, Nusinersen’in SMA hastalarının yaşam beklentisi üzerinde nasıl bir etki yaratacağına dair henüz bir tahminde bulunamıyor. İlaç, piyasada henüz yeterince uzun süredir bulunmuyor. 

Ancak çalışma sonuçları, hastalar tedaviye ne kadar erken başlarsa Nusinersen ile seyrin o kadar iyi olduğunu göstermektedir.