Le carcinome cholangiocellulaire : entretien avec le professeur Gruenberger

Le Prof. Dr méd. Thomas Gruenberger est un chirurgien renommé, spécialiste de la chirurgie du foie, du pancréas et des voies biliaires, et figure parmi les meilleurs spécialistes en chirurgie oncologique à Vienne. En tant que chef du service de chirurgie de la clinique Favoriten, l'un des centres les plus importants d'Autriche pour le traitement des tumeurs du foie, du pancréas et des voies biliaires, le Prof. Dr Gruenberger se consacre avec beaucoup d'engagement au traitement des pathologies tumorales complexes. Outre son activité clinique, il est également titulaire de la chaire de chirurgie HPB (chirurgie hépatopancréatobiliaire) à l’université privée Sigmund Freud de Vienne, où il contribue de manière significative au développement de l’enseignement et de la recherche en chirurgie viscérale grâce à sa collaboration avec les cliniques viennoises.

L'expertise du Prof. Dr Gruenberger porte notamment sur le traitement chirurgical des tumeurs hépatiques, des métastases hépatiques, du cancer du pancréas, des carcinomes de la vésicule biliaire et des carcinomes des voies biliaires. Depuis 1998 déjà, le Prof. Dr Gruenberger se consacre à la chirurgie hépatique et pancréatique et a réalisé avec succès, au cours de sa carrière, plus de 3 000 opérations du foie et plus de 700 interventions sur le pancréas. Cette vaste expérience, acquise dans des cliniques de renom, notamment en Australie, fait de lui un expert très sollicité en chirurgie tumorale. L’une de ses principales compétences est la résection hépatique, une intervention chirurgicale qui peut s’avérer nécessaire en cas de maladies hépatiques bénignes ou malignes. Même en cas de métastases hépatiques, qui se développent à partir de tumeurs primaires, le Prof. Dr Gruenberger évalue la possibilité d’une ablation chirurgicale, dans la mesure où cela est bénéfique pour le patient.

Outre les techniques chirurgicales classiques, le Prof. Dr Gruenberger propose également, à la clinique Favoriten, des interventions mini-invasives assistées par robot. Un autre axe majeur de son travail réside dans le traitement chirurgical des tumeurs du pancréas, en particulier la résection partielle ou totale du pancréas. Dans ce cadre, le Prof. Dr Gruenberger excise de manière ciblée la partie du pancréas atteinte par la tumeur et rétablit la fonction des organes voisins grâce à des anastomoses chirurgicales minutieuses, afin de garantir une digestion normale.

Outre son activité clinique, le Prof. Dr Gruenberger mène également des travaux scientifiques et a rédigé de nombreuses publications spécialisées qui ont contribué à sa réputation internationale. Il est par ailleurs membre de la Société autrichienne d’oncologie chirurgicale (ASSO) ainsi que de la Société européenne d’oncologie chirurgicale (ESSO) et s’engage au sein de plusieurs autres sociétés spécialisées en chirurgie et en oncologie médicale. Il partage régulièrement son expertise en tant que conférencier très sollicité lors de congrès nationaux et internationaux, ainsi que dans le cadre de la formation des futurs médecins et infirmiers. Le Prof. Dr Gruenberger élabore toujours ses concepts thérapeutiques en étroite collaboration avec une équipe interdisciplinaire de spécialistes issus d’autres disciplines, afin de pouvoir proposer à chaque patient un traitement sur mesure et prometteur.

La rédaction du Leading Medicine Guide a eu l'occasion de s'entretenir avec le Prof. Dr Gruenberger et s'est intéressée au carcinome cholangiocellulaire (CCA), une tumeur maligne qui se développe dans les voies biliaires, également appelée carcinome des voies biliaires.

Le carcinome des voies biliaires est une forme rare de cancer qui se développe dans les voies biliaires. Les voies biliaires sont de minces canaux qui transportent la bile du foie vers l'intestin, où elle aide à la digestion des graisses. Cette tumeur peut se développer soit à l'intérieur du foie (intra-hépatique), soit à l'extérieur du foie (extra-hépatique). Bien que cette maladie soit rare, elle est particulièrement dangereuse car elle n'est souvent détectée qu'à un stade avancé, lorsqu'elle s'est déjà propagée à d'autres organes. Les causes exactes ne sont pas encore entièrement élucidées, mais certains facteurs de risque, tels que les inflammations chroniques des voies biliaires et certaines maladies hépatiques, augmentent la probabilité de développer un carcinome cholangiocellulaire. Les options thérapeutiques dépendent du stade de la maladie et comprennent la chirurgie, la chimiothérapie et, dans certains cas, la radiothérapie.

Le Prof. Dr Gruenberger explique au début de notre entretien : « Ces dernières années, nous avons constaté une augmentation du nombre de carcinomes cholangiocellulaires. Par rapport au carcinome hépatocellulaire (CHC), je constate qu’en 2024, nous avons opéré environ trois fois plus de carcinomes cholangiocellulaires. Cela s’explique certainement aussi par l’amélioration des techniques de diagnostic et pas uniquement par une plus grande prévalence de ce type de cancer. Il est toutefois extrêmement important d’informer le public sur le carcinome des voies biliaires, qui peut se présenter sous quatre formes différentes :

1. le carcinome intrahépatique, qui se développe à l'intérieur du foie ;
2. La tumeur de Klatskin, située au niveau de la porte hépatique (carcinomes cholangiocellulaires hilaire). Ces tumeurs représentent un défi particulier pour les chirurgiens, car elles se situent au confluent des voies biliaires et nécessitent des interventions chirurgicales importantes.
3. Le carcinome des voies biliaires distales, situé près de l'embouchure du canal cholédoque (ductus choledochus) dans le duodénum.
4. Carcinome de la vésicule biliaire.

Ces quatre types sont nettement plus fréquents chez nous que le carcinome hépatocellulaire. En ce qui concerne le CHC, la situation s’est améliorée grâce aux progrès réalisés dans le traitement de l’hépatite C, car l’infection est désormais guérissable ou, à tout le moins, contrôlable à long terme. Il s’agit là d’un changement significatif par rapport aux opinions exprimées autrefois dans les manuels. »

Concernant les facteurs de risque d’un carcinome des voies biliaires, le Prof. Dr Gruenberger ajoute : « Les facteurs de risque du carcinome des voies biliaires sont plus difficiles à identifier que ceux du carcinome hépatocellulaire, où l’alcool, la stéatose hépatique et la cirrhose occupent clairement le devant de la scène. Ces facteurs jouent un rôle secondaire dans le cancer des voies biliaires. Les patients atteints d’une cholangite sclérosante primitive ou de maladies inflammatoires de l’intestin telles que la colite ulcéreuse présentent un risque accru. En ce qui concerne le cancer de la vésicule biliaire, on sait qu’il est pratiquement toujours associé à des calculs biliaires, bien que l’incidence d’une tumeur de la vésicule biliaire soit extrêmement faible par rapport à celle des calculs biliaires ».

Les symptômes d’un carcinome des voies biliaires se développent souvent de manière insidieuse et passent fréquemment inaperçus aux stades précoces, ce qui rend difficile un diagnostic précoce. 

Le Prof. Dr Gruenberger décrit : « Les symptômes varient en fonction de la localisation de la tumeur. Une jaunisse (ictère) apparaît souvent, reconnaissable à la coloration jaune de la peau et des yeux, lorsque la tumeur bloque l’écoulement de la bile. Ceci est typique de la tumeur de Klatskin ou du CCA distal. Les tumeurs intrahépatiques, en revanche, sont souvent découvertes par hasard, par exemple lors d’un scanner réalisé pour une autre raison. Dans le cas du carcinome de la vésicule biliaire, il n’est pas rare qu’il ne soit diagnostiqué qu’après une cholécystectomie pratiquée en raison de calculs biliaires, lors de l’examen histopathologique des tissus. Les tumeurs de plus grande taille deviennent symptomatiques en raison de leur expansion ».

Outre ces symptômes spécifiques, les personnes touchées peuvent souffrir de fatigue, d’une perte de poids involontaire et de douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen. Ces douleurs, qui irradient souvent vers le dos, surviennent généralement lorsque la tumeur est plus volumineuse ou qu’elle affecte les organes voisins. L'altération du flux biliaire peut également entraîner des troubles digestifs et une perte d'appétit. Comme ces symptômes peuvent également apparaître dans le cadre d'autres maladies, un examen médical complet est essentiel pour établir un diagnostic clair.

Le diagnostic du cancer des voies biliaires repose sur une série d'examens visant à identifier la tumeur, à déterminer son emplacement exact et à évaluer le stade de la maladie. 

Les premières étapes comprennent souvent un examen physique approfondi et l'étude des antécédents médicaux du patient, en particulier en présence de symptômes tels que la jaunisse, des douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen ou une perte de poids. Des analyses sanguines sont également courantes pour vérifier les valeurs hépatiques et les marqueurs tumoraux spécifiques. Les marqueurs tumoraux tels que le CA 19-9 ou le CEA peuvent être élevés, mais ils ne sont pas spécifiques au cancer des voies biliaires et servent plutôt d'indication. Les techniques d'imagerie sont essentielles pour établir un diagnostic précis et déterminer le stade du cancer des voies biliaires. L'échographie peut révéler les premiers signes d'un rétrécissement des voies biliaires ou d'une stase biliaire. La tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) fournissent des informations détaillées sur la taille et la localisation de la tumeur, ainsi que sur une éventuelle extension aux organes voisins ou aux ganglions lymphatiques. Une technique d'IRM spécifique, la CPMR (cholangiopancréatographie par résonance magnétique), permet de visualiser en détail les voies biliaires et le pancréas et aide à localiser la tumeur. Dans certains cas, on procède également à une cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE), au cours de laquelle un produit de contraste est injecté dans les voies biliaires à l'aide d'un endoscope afin de visualiser leur structure sous contrôle radiographique. Au cours de l'ERCP, des échantillons de tissu peuvent également être prélevés afin d'être examinés au microscope et de confirmer le diagnostic de cancer. Les tumeurs des voies biliaires peuvent être visualisées de manière encore plus détaillée à l'aide d'un examen dit « Spyglass », au cours duquel une petite caméra est introduite directement dans la voie biliaire.

« La difficulté du diagnostic dépend fortement du type de tumeur. Dans le cas d’un carcinome des voies biliaires distales, le diagnostic, en raison de la localisation à proximité de la papille, où les voies biliaires et pancréatiques se rejoignent, s’effectue idéalement par endosonographie, au cours de laquelle un prélèvement par ponction endoscopique est réalisé sous contrôle échographique. La tumeur la plus facile à diagnostiquer est la tumeur intrahépatique, qui se développe directement dans le foie. Ce type de tumeur présente souvent un profil typique à l’imagerie et rend la biopsie superflue si elle est jugée opérable par le comité des tumeurs en présence d’un chirurgien hépatique. Elle se caractérise en outre par une multitude de marqueurs de biologie moléculaire pouvant être utilisés pour des traitements spécifiques. Chaque cellule tumorale possède différents récepteurs ou capteurs qui sont analysés afin de déterminer si un traitement ciblé est possible. Le traitement de première intention standardisé consiste en une combinaison de chimiothérapie et d’immunothérapie. Pour environ la moitié des patients, ce traitement n’est pas suffisant, car la tumeur présente des altérations pathologiques moléculaires qui nécessitent un traitement médicamenteux individualisé. Au cours des deux dernières années, les traitements IDH1 et FGFR2 se sont révélés particulièrement efficaces. Cependant, comme jusqu’à 17 altérations moléculaires différentes peuvent survenir dans les tumeurs hépatiques, un traitement standardisé n’est pas possible. C’est pourquoi un examen pathologique moléculaire spécifique est nécessaire, qui devrait idéalement être réalisé dès le diagnostic. Dans la plupart des cas, ces traitements ne peuvent pas remplacer une intervention chirurgicale. Si le patient est opérable, l’opération est réalisée, suivie d’un traitement adjuvant de six mois administré par voie orale. Malheureusement, environ la moitié des patients doivent tout de même s’attendre à une récidive », explique le Prof. Dr Gruenberger.

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Le traitement IDH1 (isocitrate déshydrogénase 1) est un traitement ciblé pour les tumeurs hépatiques, en particulier les carcinomes des voies biliaires, qui présentent une mutation IDH1. Cette mutation entraîne la production de l'oncométabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG), qui favorise la croissance tumorale. Les inhibiteurs de l’IDH1, tels que l’ivosidenib, bloquent l’enzyme mutée et réduisent le 2-HG, ce qui ralentit la progression de la tumeur. Ce traitement est principalement utilisé pour les tumeurs avancées ou inopérables et présente généralement moins d'effets secondaires que la chimiothérapie. Il n'est toutefois efficace que pour les tumeurs présentant une mutation IDH1 confirmée.

Le traitement par FGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes) est un traitement ciblé destiné à certains carcinomes des voies biliaires présentant des altérations du gène FGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes), telles que des fusions ou des mutations. Ces altérations génétiques entraînent une hyperactivation de la voie de signalisation FGFR2, ce qui favorise la croissance tumorale. Les inhibiteurs de FGFR, tels que le pemigatinib ou le futibatinib, bloquent cette voie de signalisation afin de ralentir ou d'arrêter la croissance des cellules tumorales. Ce traitement est principalement utilisé chez les patients atteints de tumeurs avancées ou métastatiques, lorsque la chirurgie n'est pas possible et que des tests génétiques confirment la mutation du gène FGFR2. Des effets secondaires peuvent survenir, mais ils sont souvent gérables.

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Afin de garantir l'ablation complète de la tumeur, le chirurgien doit souvent retirer des parties du foie tout en préservant l'intégrité des vaisseaux. De telles interventions exigent une grande précision et ne peuvent être réalisées que dans des centres spécialisés. 

« Le plus grand défi consiste à préserver suffisamment de tissu hépatique fonctionnel pour le patient après une opération du foie. Le carcinome intrahépatique, la tumeur de Klatskin et le carcinome de la vésicule biliaire sont généralement traités par une résection hépatique associée à une résection des voies biliaires. Le carcinome des voies biliaires distales, en revanche, nécessite une résection de la tête du pancréas (opération de Whipple). Toutes ces interventions font partie des opérations majeures et complexes, associées à un risque élevé de complications. Elles ne doivent donc être réalisées que dans des centres spécialisés disposant d’une grande expérience et d’une pratique régulière de ces procédures. Le carcinome intrahépatique se développe souvent à proximité de vaisseaux importants tels que la veine porte ou les veines hépatiques, ce qui rend souvent nécessaire une résection étendue. Le « Future Liver Remnant » (FLR) désigne la partie fonctionnelle et anatomique du foie qui subsiste après une résection planifiée. Cette partie doit être suffisamment grande pour continuer à remplir des fonctions vitales telles que la détoxification, la régulation métabolique et la synthèse des protéines. « Chez les patients en bonne santé, le FLR doit représenter au moins 30 % du volume hépatique initial, tandis qu’en cas de lésions hépatiques, comme dans le cas d’une stéatose ou d’une fibrose, il doit être d’au moins 40 % », explique le Prof. Dr Gruenberger, qui ajoute des informations importantes sur le volume hépatique :

« Chez un foie sain, le Future Liver Remnant (FLR) doit représenter au moins 30 % du volume hépatique initial. Chez les très jeunes patients, dont le foie possède une grande capacité de régénération, une proportion de 25 % peut suffire. Un foie endommagé, comme c’est le cas lors d’une stéatose hépatique ou d’une fibrose, présente toutefois une capacité fonctionnelle réduite. Dans ce cas, le FLR doit être nettement plus important – au moins 40 % – afin d’éviter une insuffisance hépatique après l’opération. Avant l'opération, le FLR est calculé avec précision à l'aide d'une volumétrie par tomodensitométrie. On mesure alors le volume total du foie, qui est en moyenne d'environ 1 500 ml chez un adulte. Sur cette base, on détermine quelles parties peuvent être réséquées sans que le volume restant ne devienne trop petit. S'il s'avère que la partie restante du foie prévue n'est pas suffisante pour le patient, le foie est agrandi de manière ciblée avant l'opération. Cela se fait par exemple par une embolisation de la veine porte ou une double embolisation séquentielle, au cours de laquelle le flux sanguin (veine porte) et le flux de sortie (veines hépatiques) vers la partie du foie à retirer sont obstrués par des radiologues interventionnels, ce qui permet à davantage de sang d’affluer vers la partie du foie à conserver. Cela stimule la croissance de la partie restante du foie. En l'espace de quelques jours à environ une semaine, le FLR peut augmenter considérablement, permettant ainsi de procéder à l'opération. Une résection hépatique est toujours une intervention chirurgicale exigeante qui dure généralement plusieurs heures. Si une résection des voies biliaires est également nécessaire, entraînant une reconstruction de celles-ci, la durée de l’opération s’en trouve prolongée. Dans les cas particulièrement complexes ou en cas de difficultés imprévues, l’opération peut durer toute la journée.

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Chirurgie robotisée

« Il convient de noter que la différence entre la chirurgie ouverte et la chirurgie mini-invasive est considérable. Les interventions mini-invasives, en particulier celles assistées par robot, durent certes généralement plus longtemps que les interventions ouvertes, mais elles offrent des avantages considérables aux patients. Ceux-ci se rétablissent généralement plus rapidement, ressentent moins de douleurs et ont des cicatrices plus petites, et la perte de sang pendant l’opération est moindre. De nombreux patients rapportent dès le lendemain de l’intervention qu’ils n’ont pas vraiment l’impression d’avoir subi une opération majeure. D’un point de vue chirurgical, la robotique offre des avantages considérables. Elle permet une ablation plus précise de la tumeur, une meilleure visibilité grâce à l’imagerie 3D haute résolution et une plus grande liberté de mouvement des instruments. Ce qui est toutefois déterminant, c’est le bénéfice pour le patient, notamment sous la forme d’une récupération plus rapide et d’un meilleur bien-être postopératoire. Le pronostic oncologique dépend en grande partie de la qualité de l’opération et de l’ablation complète de la tumeur. Les techniques mini-invasives, y compris la chirurgie robotique, ont montré des résultats comparables ou légèrement meilleurs dans certaines études. Elles sont toutefois particulièrement avantageuses lorsqu’elles sont pratiquées par des chirurgiens expérimentés », commente le Prof. Dr Gruenberger à propos de la chirurgie assistée par robot.

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Une transplantation hépatique peut, sous certaines conditions, constituer une option thérapeutique pour les patients atteints d’un carcinome des voies biliaires, en particulier dans le cas d’un cholangiocarcinome périhilaire (tumeur de Klatskin), qui se situe au niveau de la bifurcation des voies biliaires dans le hile hépatique, là où les voies biliaires des lobes droit et gauche du foie se rejoignent.

Alors que ces tumeurs sont souvent considérées comme inopérables localement, des études montrent que certains patients sélectionnés peuvent bénéficier d’un meilleur pronostic grâce à une transplantation hépatique associée à une radio-chimiothérapie préopératoire. Cette option thérapeutique n'est toutefois envisageable que pour un groupe très restreint de patients soigneusement sélectionnés, car des conditions spécifiques doivent être remplies afin de maximiser les chances de succès et de minimiser le risque de récidive. 

« Aux États-Unis, plus précisément à la clinique Mayo, il existe un protocole complexe pour la tumeur de Klatskin, qui n’est utilisé que dans quelques centres à travers le monde. Il ne s’agit toutefois pas simplement de diagnostiquer le patient puis de l’inscrire sur une liste d’attente. Avant une éventuelle transplantation hépatique, il doit suivre une chimiothérapie, la tumeur est irradiée tant de l’intérieur que de l’extérieur, et le patient doit encore subir une exploration chirurgicale visant à démontrer que la tumeur n’a métastasé que localement au niveau du canal biliaire et non dans les ganglions lymphatiques. Les patients qui ne parviennent pas à bénéficier d’une transplantation, mais qui ont suivi tous les traitements préalables, ont un mauvais pronostic en raison de l’intensité du traitement préalable. Ceux qui bénéficient d’une transplantation ont un résultat extrêmement favorable, avec un taux de survie à 5 ans d’environ 75 %. « Pour les autres tumeurs des voies biliaires, il n’existe actuellement aucun protocole de transplantation établi », constate le Prof. Dr Gruenberger.

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C'est au centre HPB bien établi de Vienne, dirigé par le Prof. Dr Gruenberger, que sont pratiquées la plupart des résections hépatiques en Autriche (environ 130 résections hépatiques par an) ; en outre, environ 50 résections pancréatiques y sont réalisées chaque année.

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Pour les personnes présentant un risque accru de carcinome des voies biliaires, comme celles souffrant de maladies hépatiques chroniques, de cholangite sclérosante primitive (CSP), d'inflammations chroniques des voies biliaires ou de prédispositions génétiques, des mesures préventives et des examens réguliers sont essentiels pour détecter la maladie à un stade précoce ou éventuellement l'éviter.

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Un mode de vie sain, comprenant une alimentation équilibrée, l'arrêt du tabac et une limitation de la consommation d'alcool, peut réduire le risque de maladies hépatiques et d'inflammations des voies biliaires. La vaccination contre l'hépatite B et, le cas échéant, un traitement contre l'hépatite C chronique constituent des mesures préventives importantes, car les inflammations hépatiques chroniques augmentent le risque de carcinomes des voies biliaires. Chez les personnes présentant des polypes de la vésicule biliaire, qui sont exposées à un risque accru de cancer de la vésicule biliaire, l'ablation de la vésicule biliaire doit être envisagée afin de prévenir la formation potentielle de tumeurs.

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« Seuls les groupes de patients à risque, dont on sait qu'ils souffrent d'une maladie hépatique ou d'une maladie inflammatoire de l'intestin, peuvent agir de manière préventive – ceux-ci devraient passer un examen d'imagerie tous les six mois. Par exemple, un patient souffrant de cholangite chronique (inflammation des voies biliaires) devrait passer régulièrement un scanner. Il n’existe aucune mesure préventive pour la population générale. Chacun doit décider de son propre chef comment modeler son « mode de vie » : ceux qui consomment très souvent de l’alcool, ne font pas d’exercice et ont une alimentation malsaine courent naturellement un risque accru de développer un cancer du foie », met en garde le Prof. Dr Gruenberger, et c’est ainsi que nous terminons notre conversation passionnante.

Un grand merci, professeur Gruenberger, pour cet aperçu instructif de la chirurgie hépatique !